Uyarılar

Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (Bkz. HIV-1 ve hepatit B’nin ko-enfeksiyomi).ABAVİR, tenofovir disoproksil fumarat (Truvada) içeren başka herhangi bir ilaçla birliktealınmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil (Hepsera) ile beraber uygulanmamalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat, 18 yaşın altındaki hastalarda incelenmemiştir.

Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) ilkyılda her dört haftada bir ve ardından her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliğiriski olan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat edilmelidir.

Günlük dozlarda tenofovir disoproksil fumarat alan, orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dak), tenofovire maruziyet artabilir ve bu hastalarda dozaralığı ayarlaması gerekir (Bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 5.2 Farmakokinetiközellikler). Tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin güvenilirliği ve etkinliği orta veya ciddiböbrek yetmezliği olan hastalarda belirlenmemiştir ve dolayısıyla tenofovir disoproksilfumarat tedavisinin olası faydası olası renal toksisite riskine karşı değerlendirilmelidir.Önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda, uzun doz aralıklı tenofovir disoproksil fumarattedavisine başlandıktan sonra, böbrek fonksiyonlarında kötüleşme gibi toksisite belirtilerineek olarak viral yük değişimleri de dikkatle izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi <1.5 mg/dl (0.48 mmol/1) veya kreatinin klerensi <50 ml/dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrardaşeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrardeğerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi <50 ml/dak.olur ise tenofovir disoproksil fumaratın doz aralığı ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).Kreatinin klerensi 50 ml/dak’mn veya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl’nin (0.32 mmol/1) altınadüşen hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi dedüşünülmelidir.

Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskamet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullananhastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksilfumarat ve nefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonları herhafta izlenmelidir.

Aynı böbrek taşıyıcı, insan organik anyon taşıyıcısı 1 (hOATl) tarafından salgılanan ilaçları (örn. nefrotoksik bir ilaç olarak bilinen sidofovir) kullanan hastalarda tenofovir disoproksilfumarat klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrek taşıyıcısı (hOATl), tübülersekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renal eliminasyonundan sorumlu olabilir.Sonuç olarak, eşzamanlı uygulandıklarında, bu ilaçların farmakokinetiği değişebilir. Mutlakagerekli olmadıkça, bu ilaçların eşzamanlı kullanımı önerilmez, fakat eşzamanlı kullanımlarıkaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonları haftada bir izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kemik etkileri: HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavigörmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubundakalça ve omurganın kemik mineral yoğunluğunda küçük azalmalar gözlenmiştir. Omurganınkemik mineral dansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindekideğişimler, 144. Haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda dahabüyüktür. Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu gruptaanlamlı oranda daha büyüktür. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemikanormallikleri açısından kırık riski artmamıştır. Eğer kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

Direnç: K65R mutasyonunu barındıran HIV suşlarıyla enfekte olmuş, antiretroviral deneyimine sahip hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır(Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Yaşlı hastalar: Tenofovir disoproksil fumarat 65 yaşın üzerindeki hastalarda

incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer hastalığı: Tenofovir ve tenofovir disoproksil fumarat, karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilmez.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi: Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, şiddetli akut hepatit kötüleşmeleriyle ilişkili olabilir.Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalar, tedavinindurdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi açısındanyakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir.İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitinkötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon: Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkinliği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV-1 ve Hepatit B ile ko-enfeksiyon: Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/ hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviralkombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır.

Laktik asidoz: Nükleozid analoglannın kullanımı ile genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Klinik öncesi ve klinik veriler, nükleozid analoglannın birsınıf etkisi olan laktik asidozun görülme riskinin tenofovir disoproksil fumarat için düşükolduğunu düşündürmektedir. Bununla beraber, tenofovir, nükleozid analogları ile yapısalolarak ilişkili olduğu için bu risk göz ardı edilemez. Erken semptomlar (semptomatikhiperlaktatemi) iyi huylu sindirim semptomları (bulantı, kusma ve abdominal ağn),spesifik olmayan kınklık, iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomlan (hızlı ve/veya derinnefes alma) veya nörolojik semptomları (motor zayıflık dahil) içerir. Laktik asidozunmortalitesi yüksektir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkiliolabilir. Laktik asidoz genel olarak tedaviden birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.

Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla artan aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviyeson verilmelidir.

Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörleri ve hepatosteatozu olan (alkole bağlı olanlar dahil bazı tıbbi ürünler) hastalara (özellikle obezkadınlar) nükleozid analogları uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekteolan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da bir risk oluşturabilirler.

Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir.

HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofı) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçlan şu andabilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ileproteaz inhibitörleri ve lipoatrofı ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında birbağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofı riski, ilerlemiş yaş gibibireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolikbozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fizikselbelirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerininölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedaviedilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofı riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfektehastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikteuygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofı riskinin dahadüşük olduğunu göstermiştir.

Nükleozid ve nükleotid analoglannın, in vitro ve in vivo olarak, değişken oranlarda mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. İn utero ve/veya postnatal olarak nükleozidanaloglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu raporedilmiştir. Rapor edilen başlıca advers etkiler hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik(hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklardır. Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayanbazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir.Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. İn uteroolarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIVnegatif çocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomlarıngörülmesi durumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarakincelenmelidirler. Bu bulgular, HlV’in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcutantiretroviral tedavi kullanım kurallarını etkilemez.

İmmün Reaktivasyon Sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veyarezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinikdurumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu reaksiyonlar,tedavinin (CART) başlamasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarlailgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları vePneumocystis carinii pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli vegerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Osteonekroz: Etiolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen,osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye(CART) uzun sureli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı,eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almalarıtavsiye edilmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmez. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması, didanozinle ilgili advers olay riskiniartırabilecek olan, didanozine sistemik maruziyette %40-60’hk bir artışla sonuçlanır (Bkz.Bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan, nadir pankreatit ve laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir.Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozunda birlikte uygulanması,muhtemelen fosforile (yani, aktif) didanozini artıran intrasellüler bir etkileşimden dolayı, CD4hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarattedavisiyle birlikte uygulanan azaltılmış 250 mg didanozin dozajı, test edilen birkaçkombinasyon dahilinde yüksek oranlarda virolojik başarısızlık bildirimleriyleilişkilendirilmiştir.

Üçlü nükleozid tedavisi: Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIVhastalarında yüksek oranda virolojik yetmezlik ve erken aşamada direnç geliştiği raporedilmiştir.

Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kan kontaminasyonu aracılığıyla diğer insanlara HIV veya hepatit B virüsü bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığıhastalara bildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

ABAVİR, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacıalmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi raporedildiği konusunda bilgilendirilmelidir.