5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Terapötik grup: Sistemik antimikotikler ATC Kodu: J02AA01

ABELCET iki fosfolipid kompleksi yapısında olan amfoterisin B isimli antifungal ajanı içerir. Amfoterisin B, makrosiklik, polien, geniş spektrumlu, antifungal bir antibiyotik olup

Streptomyces nodosus’’dan üretilir. Amfoterisin B’nin lipofılik halkası, ilaç molekülünün fosfolipidlerle oluşturduğu ve bir şeride benzer kompleks yapı gösterir.

Etki mekanizması

ABELCET’in aktif antifungal ajanı olan Amfoterisin B fungal hassasiyet ve konsantrasyonuna bağlı olarak fungustatik ya da fungusidal etki gösterir. İlaç olasılıkla fungal hücre membranındaki ergosterole bağlanır ve buda membran hasarına yol açar. Sonuç olarak, hücre içeriği mantar hücresinden dışarıya sızar ve hücre ölümü oluşur. İnsan hücre membranlarındaki sterollere ilacın bağlanması toksisiteye neden olur. Amfoterisin B’nin insan kolesterol hücrelerine göre mantar ergosterollerine afınitesi daha fazladır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Amfoterisin B ABELCET içinde fosfolipidlerle kompleks oluşturmuştur. Konvansiyonel amfoterisin B ve ABELCET farmakokinetik özellikleri farklıdır. Hayvanlardaki farmakokinetik çalışmalar ABELCET uygulanması sonrası amfoterisin B düzeylerinin karaciğer, dalak ve akciğerde en yüksek olduğunu göstermiştir.

Dağılım:

ABELCET içindeki amfoterisin B dokulara hızlıca dağılır. Kana göre dokulardaki ilaç konsantrasyonu oranı artan dozla orantısal olarak artar. Dokulardan ilacın eliminasyonu gecikir. Amfoterisin B pik kan düzeyleri konvansiyonel ilacın eşdeğer miktarlarının uygulanması sonrasına göre ABELCET uygulaması sonrası daha düşüktür. Konvansiyonel Amfoterisin B uygulaması ABELCET dozuyla elde edilene göre daha düşük doku düzeyleri ile sonuçlanır. Fakat, köpeklerde, konvansiyonel amfoterisin B kıyaslanabilir dozlarda verilen ABELCET’e göre 20 kat daha yüksek böbrek konsantrasyonlarına neden olmuştur. Tam kanda ABELCET farmakokinetiği mukokütanoz leismaniaslı hastalarda tayin edilmiştir. 5.0 mg/kg/gün dozlarında ortalama farmakokinetik parametre sonuçlan şu şekildedir:

Pik kan düzeyi- Cmaks ((J-g/ml) : 1.7

Zaman-konsantrasyon eğri altı alanı EAA0-24 (|ig. saat/m 1) : 9.5

ABELCET

Klerens (ml/saat. kg) : 211.0

Dağılım hacmi- Vd (L/kg) : 2286.0

Yarılanma ömrü-tı/2(saat) : 173.4

Aşağıdaki veriler, ölüm öncesinden hemen ilk üç ardıl gün boyunca 5.3 mg/kg dozunda ABELCET alan kalp transplantasyonu geçiren hastalardaki mevcut verileri göstermektedir:

Amfoterisin B içeriği olarak gösterilen ABELCET doku konsantrasyonu (mg/kg)

Biyotranformasvon:

ABELCET’in hızlı klerensi ve geniş dağılım hacmi relatif olarak düşük eğri altı alanına neden olmuştur ve yüksek doku konsantrasyonunu gösteren klinik öncesi verilerle uyumludur. ABELCET kinetiği linear, eğri altı alanı dozla orantısal olarak artar. Azalan toksisiteden sorumlu mekanizma ve insanlarda ABELCET metabolizması ile doku dağılım detayları tam olarak anlaşılmamıştır.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü 173.4 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

ABELCET kinetiği lineer, eğri altı alanı dozla orantısal olarak artar. Azalan toksisiteden sorumlu mekanizma ve insanlarda ABELCET metabolizması ile doku dağılım detayları tam olarak anlaşılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kobaylardaki akut toksisite çalışmaları ABELCET’in, konvansiyonel amfoterisin B’ye göre 10 kat ila 20 kat daha az toksik olduğunu göstermiştir. 2-4 hafta süren köpeklerdeki multipl-doz toksisite çalışmaları mg/kg bazında konvansiyonel amfoterisin B’ye göre ABELCET’in 8 ila 10 kat daha az nefrotoksik olduğunu göstermiştir. Bu azalan nefrotoksisite böbrekteki düşük ilaç konsantrasyonu sonucuyladır. Konvansiyonel amfoterisinin ilk mevcudiyetinden bu yana ilaca bağlı karsinojenite, mutajenite, teratojenite ya da fertilite üzerine yan etkiler bildirilmemiştir. ABELCET in vivo sitojenetik tayinler, in vitro bakteriyel ve lenfoma mutasyon tayinlerinde, in vivo fare mikro-çekirdek tayinlerinde mutajenik olarak gösterilmemiştir. Fare ve tavşanlarda teratoj enik olarak bulunmamıştır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda ABELCET ile yapılan üreme toksisite çalışmaları, embiryotoksisite, fötotoksisite ya da teratojenite kanıtları göstermemiştir.

Fosfolipidler, insan hücre membranlannın esansiyel bileşenleridir. Ortalama alınım, her gün birkaç gram fosfolipid alınması şeklindedir. DMPC ve DMPG dahil fosfolipidlerin karsinoj enik, mutajenik ya da teratoj enik olduğuna ilişkin kanıtlar yoktur.