5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ATC Kodu: C09AA08

Etki mekanizması: Silazapril, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini baskılayarak, inaktif anjiyotensin I’in güçlü bir vazokonstrüktör olan anjiyotensin U’ye dönüşümünü engelleyen spesifik ve uzun etkili bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörüdür. Önerilen dozlarda, ACEPRİX’in hipertansiyon ve kronik kalp yetmezliği hastalarındaki etkisi 24 saate kadar devam eder. Normal böbrek fonksiyonlu vakalarda, ACEPRİX tedavisi sırasında serum potasyumu genellikle normal sınırlarda seyreder. ACEPRİX ile birlikte potasyum tutucu diüretik kullanmakta olan hastalarda potasyum seviyeleri yükselebilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hipertansiyon

Silazapril, ayakta ve yatar pozisyondaki sistolik ve diyastolik kan basıncında, genellikle ortostatik özellik göstermeksizin düşüş sağlar. Renal hipertansiyonda ve esansiyel hipertansiyonun tüm evrelerinde etkilidir. Silazapririn anti-hİpertansif etkisi, genellikle doz alımından sonra ki ilk saat içinde ortaya çıkar ve maksimum etki dozlamadan sonra üç ile yedi saat arasında gözlenir. Genel olarak kalp atım hızı değişmez. Refleks taşikardi oluşmaz, ancak kalp atım hızında küçük ve klinik önemi olmayan değişiklikler oluşabilir. Bazı hastalarda kan basıncım düşürücü etkisi, ilaç alım dönemi sonuna doğru azalabilir.

Silazapririn antihipertansif etkisi, uzun süreli tedavi boyunca devam eder. Silazapririn birden kesilmesinden sonra kan basıncında ani bir yükselme gözlenmemiştir. Klinikte gözlenen belirgin kan basıncı düşüşüne karşın, orta ya da ileri derecede böbrek yetmezliği bulunan hipertansiyonlu hastalarda, silazapril tedavisi glomerüler filtrasyon hızı ve böbrek kan akımım genel olarak değiştirmemektedir.

Diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, siyah ırkta silazaprilin kan basıncını düşürücü etkisinin siyah olmayan ırklara göre daha az olabileceği ileri sürülmektedir. Irklar arasındaki yanıt farklılığı, silazapril ile hidroklorotiyazid kombine kullanıldığında daha belirgindir.

Kronik kalp yetmezliği

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Silazapril yüksek oranda emilir ve hızla aktif şekli olan silazaprilata dönüşür. ACEPRİX alınmasından hemen önce yemek yenmesi emilimi biraz geciktirir ve çok hafif azaltır, ancak bunun terapötik yönden önemi yoktur.

Dağılım:

Maksimum plazma konsantrasyonlan ilaç alındıktan sonra iki saat içinde saptanır ve doz ile doğrudan orantılıdır. Silazaprilatın dağılım hacmi yaklaşık olarak 0.5-0.7 1/kg’dır ve plazma proteinlerine bağlanma oranı %25 - 30’dur.

Bivotransformasvon:

Yüksek oranda emilen silazapril, hızla aktif olan silazaprilata dönüşür. Oral silazapril alındığında aktif şekil olan silazaprilatın biyoyararlanımı, idrarda saptanmasına dayanarak, yaklaşık %60’tır.

Silazaprilat böbreklerle değişmeden atılır ve günde bir doz ACEPRİX alınması ile efektif yanlanma-ömrü dokuz saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda plazma silazaprilat konsantrasyonlan, böbrek fonksiyonlan normal olanlara göre daha yüksektir, çünkü kreatinin klerensi düşük olduğu için ilacın klerensi de azalır. Tam böbrek yetmezliği olan hastalarda hiç eliminasyon olmaz, ancak hemodiyaliz hem silazapril, hem de silazaprilat konsantrasyonlannı belirli bir seviyeye kadar indirir.

Yaşlanna göre böbrek fonksiyonlan normal olan yaşlı hastalarda, plazma silazaprilat konsantrasyonlan genç hastalara göre %40 kadar yüksek ve klerensi %20 kadar düşük olabilir.

Karaciğer yetmezliği: Benzer farmakokinetik değişiklikler, orta derecede ve ağır karaciğer sirozu olan hastalarda da görülür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel genel farmakoloji, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalısmalanna dayanan preklinik veriler, silazprilİn insanlar için özel bir tehlike oluşturmadığını göstermektedir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitör grubu ilaçlann geç dönem fötal gelişim üzerindeki advers etkileri indüklediği ve böylelikle fötal ölümlere ve konjenital etkilere (özellikle kafatası) yol açtığı bildirilmiştir. Aynca, fötotoksisite, rahimiçi gelişme geriliği ve patent duktus arteriozus (PDA) da gözlemlenmiştir. Bu gelişimsel anomalilerin bir kısmının ADE inhibitörlerinin fötal renin-anjiyotensin sistemine direkt etkisinden kaynaklanmaktadır. Diğer bir etki ise matemal hipotansiyonun ve fötal plasental kan akımı ve fötüsa oksijen/besin iletimindeki azalmanın yol açtığı iskemiden kaynaklandığı düşünülmektedir.