6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

• Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda (NYHA sınıf I - IV),

• Kalp ve solunum yetmezliği, yakın zamanda geçirilen miyokardiyal enfarktüs ve şok gibidokularda hipoksiye yol açan akut veya kronik hastalıkları olanlarda,

• Karaciğer yetmezliği olan hastalarda,

• Akut alkol intoksikasyonu, alkolik olan hastalarda,

• Diyabetik ketoasidoz ve diyabetik prekoması olan hastalarda,

• Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu örneğin, serum kreatinin düzeyierkeklerde >1,5 mg/dL ve kadınlarda >1,4 mg/dL olan hastalarda,

• Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yollauygulanması (bkz. bölüm 4.4) ve laktasyon gibi böbrek fonksiyonlarını değiştirmeolasılığı olan akut durumlarda.

• Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikayesi

• Nedeni araştırılmamış makroskopik hematüri

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grupilaçların kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4)kontrendikedir.

İnsülin ile birlikte çok sıkı takip altında kullanılabilir.

ACORT’un 18 yaş altı kullanımında güvenlik ve etkinliği bilinmediği için bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

Laktik asidoz

Laktik asidoz, metformin birikimi nedeniyle meydana gelebilen ender fakat ciddi bir metabolik komplikasyondur. Metformin alan hastalarda bildirilen laktik asidoz vakaları öncelikle ciddiböbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda meydana gelmiştir. Laktik asidoz insidansı iyikontrol edilemeyen diyabet, ketoz, uzun süreli açlık, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği vehipoksiyle ilişkili olan herhangi bir durum gibi ilişkili risk faktörleri değerlendirilerekazaltılabilir ve azaltılmalıdır.

Tanı

Laktik asidoz, takiben koma gelişimine yol açan asidoza bağlı dispne, karın ağrısı ve hipotermi ile karakterizedir. Kan pH’sında azalma, 5 mmol/L’nin altında plazma laktat seviyesi, artmışanyon açığı ve laktat/piruvat oranı diagnostik laboratuar bulgularıdır. Metabolik asidozdanşüpheleniliyorsa tıbbi ürünle yapılan tedavi hemen kesilmeli ve hasta derhal hastaneyeyatırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.9. Doz aşımı ve tedavisi).

Böbrek fonksiyonu

Metformin böbrek yoluyla atıldığı için, serum kreatinin seviyeleri düzenli olarak gözlenmelidir:

• Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda en az yılda bir kez,

• Serum kreatinin seviyeleri normal seviyenin üst sınırında olanlar ve yaşlı hastalardayılda en az 2-4 kez,

Yaşlı hastalarda azalmış böbrek fonksiyonları sık ve asemptomatiktir. Yaşlılarda veya dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, antihipertansif, diüretik ya da NSAİİ ile tedaviyebaşlama gibi böbrek fonksiyonlarının bozulabileceği durumlarda özel tedbirler alınmalıdır.

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

Pioglitazon, kalp yetmezliğinin belirti ve bulgularını alevlendiren veya aniden ortaya çıkmasına yol açan sıvı retansiyonuna yol açabilir. En az bir konjestif kalp yetmezliği risk faktörü olantedavi gören hastalarda (örn., daha önce miyokardiyal enfarktüs veya semptomatik koroner arterhastalığı), hekimler uygun en düşük doz ile tedaviye başlamalı ve dozu azar azar artırmalıdır.Hastalar kalp yetmezliği bulgu ve semptomları, kilo alımı veya ödem açısından izlenmelidir.Kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda pioglitazon kullanımı ile kalp yetmezliği daha sıkbildirilmiştir.

Tip 2 diabetes mellituslu ve önceden var olan majör makrovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı hastalarda pioglitazon ile kardiyovasküler sonlanım çalışması gerçekleştirilmiştir.

Hastaların mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavilerine 3,5 yıla kadar pioglitazon veya plasebo eklenmiştir. Bu çalışmada kalp yetmezliği bildirimi artmış fakat bu, mortalitede birartışa neden olmamıştır.

75 yaşın üzerindeki hastalarda sınırlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.

İnsülin ile kombinasyon

Pazarlama sonrasında pioglitazon kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda ya da insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir. İnsülin vepioglitazon sıvı tutulumu ile ilişkilendirildiğinden eşzamanlı uygulanmaları ödem riskiniartırabilir. Kalp ile ilgi rahatsızlık durumlarında tedavi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Pazarlama sonrası deneyimler sırasında pioglitazon ile seyrek olarak hepatoselüler fonksiyon yetmezliği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Tüm hastalarda ACORTtedavisinden önce karaciğer enzimleri kontrol edilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarakklinik değerlendirme yapılmalıdır. Başlangıçtaki karaciğer enzim seviyeleri yüksek (ALTnormal değerlerin üst limitinden 2.5 kat fazla) olan veya herhangi bir karaciğer hastalığı belirtisiolan hastalarda ACORT tedavisine başlanmamalıdır.

ACORT ile tedavi başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerine çıkarsakaraciğer enzim seviyeleri olabildiğince çabuk tekrar değerlendirilmelidir. Eğer ALT seviyelerinormal üst limitin 3 katının üzerinde kalmaya devam ederse tedavi durdurulmalıdır. Eğerhastaların herhangi birinde açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, bitkinlik, anoreksive/veya koyu renkli idrarın da dahil olduğu hepatik fonksiyon yetmezliğini işaret eden belirtilergelişirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada ACORT tedavisine devam edilipedilmeyeceği ile ilgili karar, laboratuar incelemeleri sonucu yapılan klinik değerlendirmeye göreverilmelidir. Eğer tedavi sırasında sarılık gözlenirse tedavi durdurulmalıdır.

Kilo artışı

Yapılan klinik çalışmalarda doza bağlı kilo artışı görülmektedir. Bazı vakalarda sıvı retansiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Bazı durumlarda kilo artışı, kalp yetmezliği ile ilişkili olabileceğindenkilo artışı yakından izlenmelidir.

Hematoloji

Pioglitazon tedavisi sırasında ortalama hemoglobin (%4 relatif azalma) ve hematokrit (%4.1 relatif azalma) seviyesinde küçük düşüşler gözlenmiştir. Benzer değişiklikler metformin için degeçerlidir; pioglitazon ile karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda düşüşler (%3-4 hemoglobin vehematokrit için %3.6-4.1) gözlenmiştir.

Hipoglisemi

ACORT’un sülfonilüre ile kombine edilerek kullanılması doz ilişkili hipoglisemi riski oluşturmaktadır; sülfonilüre dozunda düşüş yapılması gerekebilir.

Göz Bozuklukları

Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında pioglitazon dahil tiyazolidindionlar ile görme keskinliğinde azalma ile birlikte yeni oluşan veya giderek kötüleşen, diyabetik maküla ödemibildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda aynı zamanda periferik ödem de bildirilmiştir.Pioglitazon ve maküla ödemi arasında direkt bir ilişki olup olmadığı şüphelidir, ancak hekimler,hastalardan gelen görme rahatsızlıkları ile ilgili şikâyetler olduğunda, maküla ödemi ihtimalinekarşı dikkatli olmalı ve uygun oftalmolojik yönlendirme göz önünde bulundurulmalıdır.

Cerrahi

Metformin, dolayısıyla da ACORT, genel anestezi uygulanacak elektif cerrahi girişimlerden 48 saat önce kesilmeli ve ameliyattan sonra en az 48 saat geçmeden tekrar başlanmamalıdır.

İyotlu kontrast madde

Radyolojik çalışmalarda, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir. Bu yüzden, metformin bileşeni nedeniyle, incelemeden önce veyainceleme sırasında ACORT kesilmeli ve işlemden sonra 48 saat geçmeden ve böbrekfonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Polikistik over sendromu

İnsülin etkinliğinin artması sonucu, polikistik over sendromu olan hastalarda pioglitazon tedavisi ile ovülasyon tekrar başlayabilir. Bu hastalar gebelik riski taşıyabilirler. Hastalargebelik riski konusunda uyarılmalı ve eğer gebelik planlanıyorsa veya gebelik durumu sözkonusuysa, tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon).

Diğer

Pioglitazon klinik çalışma veri tabanı değerlendirildiğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın hastalarda diğer diyabet ilaçları ile tedavi edilenlere göre (metformin/sülfonilüre/plasebo) en azbir kemik kırığı olduğu ve bu kırıkların çoğunun distal alt ekstremite (ayak, ayak bileği, fibula,tibia) ya da distal üst ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerinin içerdiği saptanmıştır. Bu kırıkoluşumunun mekanizması bilinmemektedir. Artmış kırık risk erkeklerde gözlenmemektedir.

Kadınlarda uzun süreli pioglitazon tedavisinde kırık riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Sitokrom P450 2C8 inhibitörler (örn., gemfibrozil) veya indükleyiciler (örn., rifampisin) ile eş zamanlı pioglitazon kullanımında dikkat edilmelidir. Glisemik kontrol yakından takipedilmelidir. Önerilen pozoloji dahilinde pioglitazon dozu ayarlanmalı veya diyabetik tedavidedeğişiklikler yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Yaşlılar

İnsülinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.

İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında, faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sonrasında dikkatledeğerlendirilmelidir.

Mesane Kanseri

Pioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan hastalarda (19 vaka / 12506 hasta, 0.15%), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka/ 10212hasta, 0.07%) daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR] = 2.64 (%95 güven aralığı 1.11 - 6.31,P:0.029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredirkullanmakta olan hastalar analiz-dışı bırakıldığında, mesane kanserinin, pioglitazonkullananlarda 7 (%0.06) hastada, kontrol gruplarında 2 (%0.02) hastada görüldüğübelirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksekkümülatif dozlarda kullananlarda olmak üzere pioglitazon ile tedavi edilen diyabethastalarındaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısa sürelitedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.

Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma hikayesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması örneğin,siklofosfamid ya da pelvis bölgesine daha önce ışın tedavisi uygulanmış olması)değerlendirilmelidir. Mevcut herhangi bir makroskopik hematüri, pioglitazon tedavisinebaşlanmadan önce tetkik edilmelidir.

Tedavi sırasında, makoskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikozgalaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Her bir film tablet 40 mg kroskarmeloz sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ACORT ile etkileşim çalışmaları bulunmamaktadır Aşağıdaki ifadeler her aktif madde için ayrı ayrı var olan verileri yansıtmaktadır.

Pioglitazon

Etkileşim çalışmaları, pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik veya farmakodinamiği üzerinde bir etki oluşturmadığını göstermiştir.Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımının sülfonülürenin farmakokinetik özelliklerinietkilemediği düşünülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalarda, başlıca indüklenebilir sitokromP450, 1A, 2C8/9 ve 3A4 olduğunu düşündürmektedir. İn vitro çalışmalarda, sitokrom P450’ninherhangi bir alt tipinde inhibisyon olmadığı gözlenmiştir. Bu enzimlerle metabolize olan oralkontraseptifler, siklosporin, kalsiyum kanal blokörleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibimaddelerle etkileşim beklenmemektedir.

Pioglitazon ile birlikte gemfibrozilin (Sitokrom P450 2C8 inhibitörü) eş zamanlı uygulaması, pioglitazonun EAA’ sını 3 kat arttırdığı rapor edilmiştir. Dozla ilişkili advers reaksiyon riskininartma ihtimali olduğundan, gemfibrozil ile eş zamanlı kullanıldığında pioglitazon dozununazaltılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Pioglitazonun rifampisin (Sitokrom P450 2C8 indükleyici) ile birlikte uygulanması, pioglitazonun EAA’ sını %54 azalttığı rapor edilmiştir. Pioglitazon ile rifampisinin eş zamanlıkullanımında pioglitazon dozunun artırılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takipedilmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Metformin

Akut alkol intoksikasyon durumlarında (özellikle açlık, yetersiz beslenme veya hepatik yetmezlik durumlarında), ACORT’un etken maddesi olan metformin nedeniyle meydana gelenlaktik asidoz oranında yükselme gözlenmiştir. Alkol ve alkol içeren tıbbi ürünlerinkullanımından kaçınılmalıdır.

İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir, bu da metformin birikimine ve laktik asidoz riskine yol açar. Metformin test yapılmadan önceveya test sırasında kesilmeli, 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenip normaledöndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır.

Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örn., simetidin), ortak renal tübüler taşıma sistemleri için rekabet halinde olduklarından, teorik olarak etkileşime girmepotansiyeline sahiptirler. Sağlıklı yedi gönüllü üzerinde yapılan çalışmada, günde iki kezuygulanan 400 mg simetidinin metforminin sistemik maruziyetini (EAA) %50 ve Cmaks’ını%81 oranında artırdığını gözlenmiştir. Bu nedenle, metformin renal tübüler sekresyonla elimineedilen katyonik ilaçlarla birlikte uygulandığında, gliseminin yakından takip edilmesi ve diyabettedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Dikkat edilmesi gereken kombinasyonlar

Glukokortikoidler (sistemik veya lokal yolla verilenler), adrenerjik beta-2 agonistler ve diüretikler intrensek hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikletedavinin başlangıcında kan glukoz seviyeleri daha sık kontrol edilmelidir. Gerekli olduğutakdirde, diğer ilaç ile tedavi sırasında ve sonlandırılmasından sonra antihiperglisemik ürünündozu ayarlanmalıdır.

ACE inhibitörleri kan şekeri seviyesini düşürebilir. Gerekli olduğu takdirde, diğer tıbbi ürün ile tedavi sırasında antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altı pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir. Geriyatrik Popülasyon:

65 yaş üstü hastalarda etkinlik ve güvenilirlik açısından anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C” dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların uygun bir doğum kontrol yöntemi uygulaması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Kısım5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ACORT’un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvan çalışmalarında, pioglitazonun teratojenik etki göstermediği, ancak farmakolojik etkisiyle ilişkili fetotoksisite gösterdiği belirtilmiştir (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilikverileri/

Metformin ile yapılan hayvan çalışmaları, teratojenik etki göstermemiştir. Küçük klinik çalışmalarda, metformin ile ilişkili malformasyon gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3. Kliniköncesi güvenlilik verileri).

ACORT gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pioglitazon ve metforminin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, pioglitazon ve metforminin sütle atıldığını göstermektedir. Bu nedenle,ACORT emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunmadığını göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik düşünen kadınlar gerekli olmadıkçaACORT kullanmamalıdır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ACORT’un araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur.

4.8 İstenmeyen etkiler

Pioglitazon ve metforminin eş zamanlı uygulamasına dair klinik çalışmalar yürütülmüştür. İstenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR), sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır.Sıklık kategorileri: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pioglitazon ve metformin kombinasyonu

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar:

Yaygın olmayan: Mesane kanseri

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kilo artışı.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Başağrısı.

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları.

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Flatulans.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Hematüri.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil fonksiyon bozukluğu.

Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarda, metformin ve pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda %6.3 oranında ödem gözlenirken metformin tedavisine sülfonilüre eklenen hastalarda %2.2oranında ödem gözlenmiştir. Ödem genellikle hafif-orta derecede gözlenmiştir ve tedavininkesilmesini gerektirmemiştir.

Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarda, pioglitazon monoterapisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 2-3 kg olarak bildirilmiştir. Pioglitazon ve metforminkombinasyonu tedavisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 1,5 kg olarakbildirilmiştir.

Görme bozuklukları, erken tedavi sürecinde bildirilmiştir ve kan glukoz değeri değişiklikleri ile ilişkilidir.

Pioglitazon ile yürütülen klinik çalışmalarda, ALT seviyelerinin normal üst limitin >3 katına yükselme insidansı plaseboya eş değer bulunmakla birlikte metformin veya sülfonilürekarşılaştırma gruplarında görülenden daha düşük bulunmuştur. Pioglitazon tedavisi ile ortalamakaraciğer enzim seviyeleri azalmıştır. Pazarlama sonrasında nadir olgularda karaciğer enzimleriyükselişi veya hepatoselüler fonksiyon bozukluğu gözlenmiştir. Her ne kadar nadir olsa da, fatalsonuçlar bildirilmiştir; nedensel ilişki henüz belirlenmemiştir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon tedavisi ile kalp yetmezliği insidansı plasebo, metformin ve sülfonilüre tedavi grupları ile benzer bulunmuştur, ancak insülin ilekombinasyonu sonucunda kalp yetmezliği insidansı artmıştır. Daha önce majör makrovaskülerhastalığı olan hastalarda pioglitazon tedavisine insülin tedavisi eklendiğinde gözlenen ciddi kalpyetmezliği insidansı plaseboya oranla %1.6 oranında daha yüksektir. Bununla birlikte bu durummortalitede artışa neden olmamıştır. Pioglitazon ile kalp yetmezliği nadiren bildirilmiştir, ancakinsülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalardakullanıldığında kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.

Sabit doz kombinasyonundaki her bir etken maddeye ilişkin ek bilgiler;

Pioglitazon

Pioglitazon ile yapılan çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmalarda üst solunum yolu enfeksiyonu ve hipoestezi yaygın olarak gözlenirken, sinüzit ve insomni yaygın olmayan olarakgözlenmiştir.

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar:

Yaygın olmayan: Mesane kanseri

Pazarlama sonrası veriler

Pioglitazon Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Maküler ödem.

Metformin

Metabolizma ve beslenme hastalıklar

Çok seyrek: Uzun süreli metformin kullanımı sırasında Vitamin B₁₂ absorbsiyonunda ve serum seviyelerinde azalma. Hastalarda megaloplastik anemi gözlendiğinde böyle bir etiyolojidüşüncesi önerilmektedir.

Çok seyrek : Laktik asidoz (bkz. Bölüm 4.4 Kontrendikasyonlar)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Tat alma bozukluğu.

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal hastalıklar. Bu istenmeyen etkiler, tedavi başlangıcında sık gözlenmektedir ve birçok olgudakendiliğinden geçmektedir.

Hepato-bilier hastalıkları

İzole edilmiş raporlar: Karaciğer fonksiyon test anormalikleri veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Eritem, pruritus, ürtiker.

Randomize, karşılaştırıcı kontrollü, çift kör klinik çalışmaların havuz analizinde, 3.5 yıldan uzun süre pioglitazon tedavisi gören hastalarda kemiklerde kırılma yan etkisinin gözlendiğibelirtilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

ACORT ile ilgili doz aşımına dair veri mevcut değildir. ACORT’un içeriğindeki pioglitazon ve metformin’e ilişkin doz aşımına ilişkiler aşağıda mevcuttur.

Pioglitazon

Hastalar, pioglitazonu önerilen en yüksek doz günde 45 mg’ın üstünde almışlardır. Bildirilen maksimum pioglitazon dozu 4 gün için 120 mg/gün, sonra 7 gün için 180 mg/gün’dür veherhangi bir semptom ile ilişkili değildir. Aşırı doz vakasında, hastanın klinik belirti vesemptomlarına göre uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Metformin

İleri derecedeki metformin doz aşımı tıbbi aciliyeti olan ve hastanede tedavi edilmeyi gerektiren laktik asidoza yol açabilir.

Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yöntemi hemodiyalizdir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları.

ATC kodu: A10BD05

ACORT, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesi olan pioglitazonve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir. Biguanidler esasolarak endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etki gösterirken, tiazolidindionlar insülinduyarlılığını artıran ajanlardır ve esas olarak periferik glukoz kullanımını artırarak etkigösterirler.

Pioglitazon

Pioglitazon periferde ve karaciğerde insülin direncini azaltarak insüline bağlı glukoz kullanımını artırır ve hepatik glukoz oluşumunu azaltmaktadır. Sülfonilürelerden farklı olarak, pioglitazoninsülin salgılanmasını uyarmamaktadır. Pioglitazon, peroksizom proliferatör-aktif reseptörgammanın (PPARy) güçlü ve seçici agonistidir. PPAR reseptörleri, insülin aktivasyonu içinönemli olan adipoz doku, iskelet-kas ve karaciğer gibi önemli dokularda bulunmaktadır. PPARynükleer reseptör aktivasyonu glukoz ve lipid metabolizmasının kontrolünde rol oynayan insülineyanıt veren genlerin transkripsiyonunu modüle etmektedir. Diyabetik hayvan modellerinde,pioglitazonun tip 2 diyabette insülin direncinin karakteristik belirtileri olan hiperglisemi,hiperinsülinemi ve hipertrigliseridemiyi azalttığı bildirilmiştir. Pioglitazon, insülin direnciniazaltarak dolaşımdaki insülin etkinliğini artırdığından, endojen insülin yokluğunda kanglukozunu düşürmemektedir.

Tip 2 diyabet hastalarında açlık ve tokluk glisemik kontrolde iyileşme gözlenmiştir. Glisemik kontrolde iyileşme açlık ve tokluk plazma insülin konsantrasyonlarındaki artış ile ilişkilidir.Gliklazide karşılık pioglitazon monoterapisi klinik çalışmasında, pioglitazon tedavisi alanhastalarda glisemik kontrol % 69 sağlanmışken gliklazid tedavisi alanlarda %50 gözlenmiştir.

Plasebo kontrollü klinik çalışmada, hastalar 12 ay boyunca pioglitazon veya plasebo almışlardır. Pioglitazon alan hastaların HbA_1c’lerindeki ortalama azalma %0.45 gözlenmiştir.

HOMA analizi pioglitazonun beta hücresi fonksiyonlarında iyileşme sağladığını ve insülin duyarlılığını artırdığını belirtmiştir.

Bir yıllık klinik çalışmalarda, albümin/kreatinin oranında pioglitazon tutarlı bir şekilde başlangıca göre istatistik olarak anlamlı düşüşler göstermiştir.

On sekiz haftalık bir çalışmada, tip 2 diyabet hastaları üzerinde pioglitazon (45 mg monoterapiye karşılık plasebo) etkinliği çalışılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı ile ilişkilibulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanma anlamlı derecedeazalmıştır. Pioglitazon ile vücut yağ dağılımında benzer değişimlere insülin duyarlılığındakiiyileşme de eşlik etmiştir. Birçok klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında pioglitazonalan hastaların total plazma trigliseridlerinde ve serbest yağ asitlerinde artış ve HDL-kolesterolseviyelerinde düşüş gözlenmiştir. LDL-kolesterol seviyelerinde ise, küçük ve klinik olarakanlamsız artışlar gözlenmiştir. Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon ile açlıktrigliseridlerinde ve postprandiyal hipertrigliseridemide düşüş gözlenmiştir. Bu etkilerpioglitazonun glisemik etkisinden bağımsızdır ve glibenklamidden istatistiki olarak anlamlıderecede farklıdır.

Son yapılan bir PROaktif çalışmada, tip 2 diyabeti ve majör makrovasküler hastalığı olan hastalar mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavinin yanı sıra 3.5 yıl boyunca pioglitazonveya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Ortalama 9.5 yıllık diyabet öyküleri var idi.Hastaların yaklaşık üçte biri insülin ile birlikte metformin ve/veya sülfonilüre tedavisi almıştır.Çalışma sonunda, pioglitazon kullanımına bağlı uzun dönem kardiyovasküler durumun sözkonusu olmadığı belirtilmiştir. Ancak, ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliği insidansında artışgözlenmiştir. Kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmemiştir

Metformin

Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte ve böylecehipoglisemiye neden olmamaktadır.

Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:

• Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltır.

• Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı vekullanımını iyileştirir.

• İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır (GLUT-1 veGLUT-4).

İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu durum kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalardaterapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseriddüzeylerini düşürmektedir.

Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başarısız olmasınınardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:

• Metformin grubunda sadece diyete karşı (43.3 olay/1.000 hasta-yılı), p= 0.0023 vekombine sulfonilüre ve insulin monoterapi gruplarına karşı (40.1 olay/1,000 hasta-yılı),p= 0.0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalmameydana gelmiştir.

• Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir:metformin 7.5 olay/1000 hasta-yılı, sadece diyet 12.7 olay/1.000 hasta-yılı, p= 0.017.

• Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı[(20.6 olay/1.000 hasta-yılı) (p= 0.011)] ve kombine sulfonilüre ve insulin monoterapigruplarına karşı [18.9 olay/1.000 hasta-yılı (p= 0.021)m] metformin 13.5 olay/1.000hasta-yılı.

• Miyokard enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin11 olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yılı, (p= 0.01).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sağlıklı gönüllülerde yapılan biyoeşdeğerlilik çalışmaları ACORT’un biyoeşdeğerliliğinin ayrı ayrı uygulanan pioglitazon ve metformin tabletlerin biyoeşdeğerliğine eşit olabileceğinigöstermiştir.

Sağlıklı bireylere ACORT uygulandığında besinlerin pioglitazonun EAA ve C_maksdeğerlerine etki etmediği gözlenirken metforminin ortalama EAA ve Cmaks değerlerini düşürdüğü (sırasıyla%13 ve % 28) gözlenmiştir. Besinlerle birlikte pioglitazonun yarılanma ömrü yaklaşık 1.9 saat,metforminin ise 0.8 saat geciktiği belirtilmiştir.

Pioglitazon

Emilim:

Pioglitazon, oral alımı takiben gastrointestinal yoldan hızla absorbe olmakta ve tüm dozlarda maksimum serum konsantrasyonuna (Cmaks) 2 saatte ulaşmaktadır. Kararlı duruma dozalımından 4-7 gün içinde ulaşılır. Besinler ile maksimum plazma konsantrasyonunda hafifgecikme (tmaks) gözlenir, ancak absorbsiyon miktarını değiştirmez. Tam anlamıyla ortalamabiyoyararlanımı %80’den fazladır.

Dağılım:

İnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0.25 l/kg’dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> % 99).

Biyotransformasyon:

Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu yoluyla yoğun bir sekilde karaciğerde metabolize edilir. Bu başlıca sitokrom P450 3A4 ve 2C9 ve daha az derecede de bir çok diğerizoformu sayesinde gerçekleşir. Belirlenen altı metabolitinden üçü aktiftir (M-II, M-III ve MIV).Konsantrasyonlar ve plazma proteinlerine bağlanma göz önüne alınırsa pioglitazon ile M-IIImetaboliti etkinliğe eşit olarak katkıda bulunur. M-IV’ün etkinliğe katkısı pioglitazonun üçtebiri kadar ve M-II’nin ki minimal seviyelerdedir.

İn vitro çalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığını göstermemiştir. İndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1A, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir.

Çalışmalar digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakodinamik ve farmakokinetiklerine pioglitazonun etkisini göstermemiştir. P450 izoenzimlerini tetikleyen veyabaskılayanların pioglitazon veya aktif metabolitlerini etkilememesi beklenir.

Eliminasyon:

Oral uygulamayı takiben, insanlarda pioglitazon dozunun yaklaşık %55’i feçes ve %45’i idrarda tespit edilmiştir. Hayvanlarda idrar ya da feçesde çok az miktarda değişmemiş pioglitazon tespitedilmiştir. Ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü değişmemiş pioglitazon için 5-6 saat ve aktifmetabolitleri için 16-23 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

2-60 mg dozlarına orantılı olarak plazma konsantrasyonları artar.

Metformin

Emilim:

Oral metformin uygulamasının ardından, 2.5 saat içinde tmaks değerine erişilmektedir. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50 ila %60’tır. Oraldozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ila %30 oranındadır.

Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulabilirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Mutad metformindozlarında ve dozlam programlarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 2448 saat içinde erişilmekte ve bunlar genellikle 1 g/ml’den düşük olmaktadır. Kontrollü klinikçalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda dahi 4g/ml’i geçmemiştir.

Gıda alımı metformin emilimini boyutunu azaltmakta ve bir miktar geciktirmektedir. 850 mg’lık bir dozun uygulamasının ardından, %40 daha düşük plazma doruk konsantrasyonu, %25 dahadüşük EAA değeri ve pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen sürede 35 dakikalık birgecikme gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlere bağlanmaktadır. Pik kan düzeyleri, pik plazma düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamandagörülmektedir. Kırmızı kan hücreleri büyük ihtimalle dağılımın ikinci kompartmanını temsiletmektedir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63 - 276 litredir.

Biyotransformasyon:

Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metabolite rastlanmamıştır.

Eliminasyon:

Metforminin renal klerensi > 400 ml/dak’dır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben, belirginterminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa,renal klirens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla eliminasyon yarı ömrü deuzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Pioglitazon çeşitli derecelerde böbrek bozukluğu olan hastalarda iyi tolere edilmiştir. Her ne kadar ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda ortalama serum değerleri düşük olsa da, minimalfarmakokinetik etki göstermiştir. Ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda doz değişiminigerektirmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Normal kontroller ile karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda pioglitazon ve total pioglitazon ortalama doruk konsantrasyonu yaklaşık %48 daha düşüktür,ancak EAA değerlerinde değişiklik yoktur. Ancak, aktif karaciğer hastalığı veya serumtransaminaz seviyesi normal üst limitten (ULN) 2.5 kat yüksek olan hastalarda pioglitazonkullanımı önerilmemektedir

Cinsiyet:

Cinsiyet pioglitazonun farmakokinetik parametrelerini anlamlı derecede etkilememektedir. Yaşlılarda:

Yaş pioglitazonun farmakokinetik parametrelerini anlamlı derecede etkilememektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

ACORT’daki kombine ürünlerle herhangi bir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler pioglitazon veya metforminle ayrı ayrı çalışmalardan elde edilen verilerdir.

Pioglitazon

Toksikoloji çalışmalarında, hemodilüsyon, anemi ve tersinir eksantrik kardiyak hipertropi ile plazma hacim genişlemesi fare, sıçan, köpek ve maymunlarda istikrarlı bir şekilde gözlenmiştir.Ayrıca, artmış yağ birikimi ve infiltrasyon gözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvançalışmalarında fetal gelişmede kısıtlılıklar gözlenmiştir. Bu durum pioglitazonun etkisinedayandırılabilir.

Geniş çaplı in vivo ve in vitro genotoksisite çalışmalarında pioglitazon genotoksisite potansiyeli göstermemiştir. İki yıla kadar pioglitazon tedavisinde, hiperplazi insidansında (erkek vedişilerde) ve idrar kesesi epitelyumu tümörü insidansında (erkeklerde) artış gözlenmiştir. Bubulguların ilişkisi henüz bilinmemektedir. Farelerde hiçbir cinsiyette tümör oluşturucu etkigözlenmemiştir. On iki aya kadar tedavi edilen köpek veya maymunlarda idrar torbasıhiperplazisi görülmemiştir.

Metformin

Erkek ve dişi sıçanlar ile pioglitazon 40 mg/kg dozuna kadar (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 9 katı, mg/m²) yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.

Erkek ve dişi sıçanlar ile metformin 600 mg/kg/gün (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortayakoymamaktadır.

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Povidon (K30)

Laktoz Monohidrat FP Mikrokristalin selüloz (pH 102)

Kroskarmeloz Sodyum Magnezyum Stearat

Talk

Opadry Beyaz YS-1R-7002*

*Opadry Beyaz YS-1R-7002 hipromelloz, makrogol ve titanyum dioksit içerir

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C’nin altında, oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30, 60 ve 90 film tablet içeren, Alüminyum / Alüminyum blister ve karton kutu içerisinde.

6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.