İstenmeyen etkiler

Tosilizumab’m güvenliliği 4 adet plasebo kontrollü çalışma (II, III, IV ve V numaralı çalışmalar), 1 adet MTX kontrollü çalışma (I numaralı çalışma) ve bunların uzatmaperiyotlarında çalışılmıştır.

Çalışmaların 4 tanesinde kontrol periyodu 6 ay, 1 tanesinde 2 yıldır. Bu çift kör kontrollü çalışmalarda, 774 hasta MTX ile kombinasyon halinde 4 mg/kg tosilizumab,1870 hasta MTX/diğer DMARDTar ile kombinasyon halinde 8 mg/kg tosilizumab ve288 hasta da 8 mg/kg tosilizumab monoterapisi almıştır.

Uzun dönem maruziyet popülasyonu, ya çift kör kontrol periyodunda ya da açık etiketli uzatma fazında en az bir doz tosilizumab almış olan tüm hastaları kapsamaktadır. Bupopülasyondaki 4009 hastanın, 3577 tanesi en az 6 ay, 3296 tanesi en az bir yıl; 2806tanesi en az 2 yıl ve 1222 tanesi 3 yıl süresince tedavi görmüştür.

En sık görülen advers ilaç reaksiyonları (monoterapi olarak veya DMARDTarla kombinasyon halinde tosilizumab alan hastaların > 5%’inde görülen) üst solunum yoluenfeksiyonları, nazofarenjit, baş ağrısı, hipertansiyon ve yükselmiş ALT değeridir.

En ciddi advers ilaç reaksiyonları, divertikülit komplikasyonları ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır.

Advers ilaç reaksiyonları, sistem organ sınıfı ve şu sıklık kategorilerine göre listelenmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) veya bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). İstenmeyen etkiler her sıklık grubundaciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tüm kontrol popülasyonunda monoterapi olarak veya metotreksat ya da diğer DMARDTarla kombinasyon halinde ACTEMRA tedavisi gören romatoid artritlihastalarda meydana gelen advers ilaç reaksiyonlarının özeti:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonlarıYaygın: Selülit, oral herpes simpleks, herpes zosterYaygın olmayan: Divertikülit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Lökopeni, nötropeni

Endokrin hastalıkları Yaygın olmayan: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hiperkolesterolemi*

Yaygın olmayan: Hipertrigliseridemi Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Göz hastalıkları Yaygın: Konjonktivit

Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: Öksürük, dispne

Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Karın ağrısı, oral ülser, gastritYaygın olmayan: Stomatit, gastrik ülser

Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Döküntü, kaşıntı, ürtiker

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: Böbrek taşı (nefrolitiyazis)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Yaygın: Periferik ödem, aşırı duyarlılık reaksiyonu

Laboratuvar bulguları

Yaygın: Karaciğer transaminazlarında yükselme, kilo artışı, toplam bilirubinde yükselme*

* Rutin laboratuvar gözlemlerinin bir parçası olarak toplanan elevasyonları da (yükselmeleri) içermektedir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

6 aylık kontrollü çalışmalarda 8 mg/kg tosilizumab + DMARD tedavisiyle rapor edilen tüm enfeksiyonların oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı başına 112’yekıyasla, 100 hasta yılı başına 127 olay olmuştur. Tüm maruziyet popülasyonundatosilizumab tedavisi ile oluşan enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı maruziyetibaşına 108 olay olmuştur.

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, 8 mg/kg tosilizumab + DMARD tedavisiyle görülen ciddi enfeksiyonların (bakteriyel, viral ve fungal) oranı, plasebo + DMARDgrubundaki 100 hasta yılı maruziyet başına 3.9 olaya kıyasla, 100 hasta yılı maruziyetbaşına 5.3 olay olmuştur. Monoterapi çalışmasında, ciddi enfeksiyonların oranı,tosilizumab grubunda 100 hasta maruziyet başına 3.6 olay, MTX grubunda ise 100 hastayılı maruziyet başına 1.5 olay olmuştur.

Tüm maruziyet popülasyonunda tosilizumab + DMARD tedavisinde gözlenen ciddi enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı başına 4.7 olay olmuştur. Rapor edilen ciddienfeksiyonlar arasında bazıları ölümcül olabilen, intrapulmoner ve ekstrapulmonerhastalık ile beraber olabilen aktif tüberküloz, kandidiyaz, aspergilloz, koksidioidomikoz,pnömosistis jirovesi, pnömoni, selülit, herpes zoster, gastroenterit, divertikülit, sepsis,bakteriyel artrit gibi invazif pulmoner enfeksiyonlar yer almıştır. Ayrıca fırsatçıenfeksiyon vakaları da bildirilmiştir.

İnterstisyel akciğer hastalığı

Bozulmuş akciğer fonksiyonu, enfeksiyon gelişme riskini arttırabilir. Bazıları ölümcül sonuçlanan interstisyel akciğer hastalığına (pnömoni ve pulmoner fıbroz dahil) dairpazarlama sonrası bildirimler olmuştur.

İnfüzyon reaksiyonları

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, infüzyonla ilişkili advers olaylar (infüzyon sırasında veya 24 saat içinde meydana gelen belirli olaylar) 8 mg/kg tosilizumab +DMARD grubundaki hastaların %6.9’u, plasebo + DMARD grubundaki hastalarınise %5.1’i tarafından rapor edilmiştir. İnfüzyon sırasında rapor edilen olaylar ilk olarakhipertansiyon epizodları olmuştur, infüzyon bitiminden sonraki 24 saat içinde raporedilen olaylar baş ağrısı ve cilt reaksiyonları olmuştur (döküntü, ürtiker). Bu olaylartedaviyi sınırlayıcı nitelikte olmamıştır.

Anafılaksi oranı (3778 hastanın 6 tanesinde meydana gelen) 8 mg/kg doz koluna göre 4 mg/kg kolunda birkaç kat yüksek bulunmuştur. Kontrollü ve açık etiket klinikçalışmalar sırasında tosilizumab ile tedavi edilen 3778 hastanın 13’ünde (%0.3)tosilizumab ile ilişkili ve tedavinin kesilmesini gerektiren klinik olarak anlamlı aşırıduyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle tosilizumabın ikinciila beşinci infüzyonları sırasında gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

İmmünoj eni site

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda toplam 2876 hasta, anti-tosilizumab antikorları için test edilmiştir. Kırk altı hastada (%1.6) pozitif anti-tosilizumab antikorları gelişmiş,bunların 5’inde ilacın kesilmesini gerektiren medikal açıdan önemli aşırı duyarlılıkreaksiyonları meydana gelmiştir. Otuz hastada (%1.1) nötralizan antikorlar gelişmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Gastrointestinal perforasyon: Tosilizumab tedavisinin uygulandığı altı aylık kontrollü klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0.26olaydır. Tüm maruziyet popülasyonunda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100hasta yılı başına 0.28 olaydır. Tosilizumab ile ilgili gastrointestinal perforasyonraporları özellikle genel iltihaplı peritoniti içeren divertikülit komplikasyonları, altgastrointestinal sistem perforasyonu, fıstül ve abse şeklinde bildirilmiştir.

Hematolojik anormallikler:

Nötrofıller:

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda 8 mg/kg tosilizumab + DMARD alan hastaların %3.4’ünde, plasebo + DMARD alan hastaların <%0.rine kıyasla, nötrofılsayılarında lxl0⁹/L’nin altında değerler görülmüştür. Ixl0⁹/L’nin altında görülen MNSdeğerlerinin yaklaşık yarısı başlangıç tedavisinden 8 hafta sonra görülmeye başlanmıştır.8 mg/kg tosilizumab + DMARD alan hastaların %0.3’ünde 0.5xl0⁹/L’nin altındadeğerler rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.2; bölüm 4.4).

Nötropeniyle beraber görülen enfeksiyonlar raporlanmıştır. Ancak bu enfeksiyonların nötropeniyle ilişkili olup olmadığı net değildir.

Tüm maruziyet popülasyonunda, nötrofıl sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı olmuştur.

Trombositler

6 aylık kontrollü çalışmalarda, 8 mg/kg tosilizumab + geleneksel DMARD alan hastaların %1.7’sinde, plasebo + geleneksel DMARD alan hastaların <%Tine kıyasla,

trombosit sayılarında 100x10 /mikrolitte’nin altında değerler görülmüştür.

Tüm kontrol ve tüm maruziyet popülasyonunda, trombosit sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır.

Pazarlama sonrası dönemde, çok seyrek olarak pansitopeni görülmüştür.

Karaciğer enzimlerinde yükselmeler:

6 aylık kontrollü çalışmalarda, MTX alan hastaların %4.9’una kıyasla, 8 mg/kg tosilizumab alan hastaların %2. Tinde ve plasebo + DMARD alan hastaların % 1.5’inekıyasla, 8 mg/kg tosilizumab + DMARD alan hastaların %6.5’inde, ALT/AST’de>3xNÜS düzeyinde geçici yükselmeler gözlenmiştir. Tosilizumab monoterapisine,hepatotoksik olma potansiyeli taşıyan ilaçların (örn. MTX) ilavesi bu yükselmelerinsıklığında artışla sonuçlanmıştır. Tosilizumab monoterapisi hastalarının %0.T sinde vetosilizumab + DMARD alan hastaların %1.4’ünde, ALT/AST’de >5xNÜS düzeyindeyükselmeler gözlenmiş ve bu hastaların çoğu ACTEMRA tedavisinden çıkarılmıştır(bkz. bölüm 4.2; bölüm 4.4). Bu yükselmeler, bilirubinde klinik olarak ilgili herhangibir artışla ilişkilendirilmediği gibi, hepatit veya karaciğer yetmezliğinin klinik kanıtıylada ilişkilendirilmemiştir. Tüm kontrol popülasyonunda 8 mg/kg tosilizumab + DMARDalan hastalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında, indirekt bilirubin insidansı %6.2olup, normal değerin üst limitinden yüksektir. Hastaların toplamda %5.8’i, >1 ila2xULNTik indirekt bilirubin artışı ve hastaların %0.4’lük bir bölümü >2xULNTikindirekt bilirubin artışı yaşamıştır.

Tüm maruziyet popülasyonunda, ALT/AST’deki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır.

Lipid parametrelerinde yükselmeler:

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında tosilizumab ile tedavi edilen hastaların lipid parametrelerinde (toplam kolesterol, LDL, HDL,trigliseridler) yükselmeler gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda tosilizumab ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 24’ünün total kolesterol değerleri kararlı bir şekilde artarak, > 6.2 mmol/L (240 mg/dL) düzeylerineçıkmıştır. % 15’inin ise LDL seviyeleri kararlı bir şekilde artarak, >4.1 mmol/L (160mg/dL) düzeylerine çıkmıştır.

Hastaların çoğunda aterojenik indekslerde artış olmamış, toplam kolesteroldeki yükselmeler de lipid düşürücü ajanlarla yapılan tedaviye cevap vermiştir.

Tüm maruziyet popülasyonunda, lipid parametrelerindeki düşüşlerin insidansı ve patemi, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır.

Malignensiler:

Tosilizumab maruziyetini takiben potansiyel malignensi gelişimini değerlendirmek için klinik veriler yetersizdir. Uzun dönem güvenlilik değerlendirmeleri devam etmektedir.

Deri reaksiyonları:

Pazarlama sonrası dönemde çok seyrek olarak Stevens-Johnson Sendromu vakaları bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon sJIA hastalan

Tosilizumabın sJIA hastalarındaki güvenliliği, 2 ila 17 yaş aralığındaki 112 pediyatrik hastada çalışılmıştır. Klinik çalışmanın 12 haftalık çift kör, kontrollü bölümünde, 75hasta tosilizumab tedavisi almıştır (vücut ağırlığına göre 8 veya 12 mg/kg). 12 haftanınsonrasında veya tedavi kesildiğinde, hastalığın kötüleşmesine bağlı olarak, hastalardevam etmekte olan açık etiketli uzatma fazında tedavi görmüşlerdir (Bkz. Bölüm 4.8,Romatoid Artrit).

sJIA hastalarında görülen advers ilaç reaksiyonları genelde RA hastalarında görülenlerle çeşit olarak benzerdir. Yetişkin RA popülasyonuyla karşılaştırıldığında, nazofarenjit,baş ağrısı, mide bulantısı ve nötrofıl sayısında düşüş, hepatik transaminazlarda artış vediyare sJIA popülasyonunda daha sık raporlanmıştır. sJIA popülasyonunda kolesterolartışı yetişkin RA popülasyonuna göre daha seyrek raporlanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit

Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: İshal

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları*

* Bu reaksiyonlar, döküntü, ürtiker, diyare, epigastrik rahatsızlık, artralji ve baş ağrısını içerir, ancak yalnızca bu belirtilerle sınırlı değildir.

Laboratuvar bulgulan

Çok yaygın: Nötrofıl sayısında düşüş

Yaygın: Trombosit sayısında düşüş, kolesterol artışı

Enfeksiyonlar

12 haftalık kontrollü çalışmada, tüm enfeksiyonların oranı tosilizumab grubunda 344,7/100 hasta yılı ve plasebo grubunda 287,0/100 hasta yılıdır. Devam eden açıketiketli uzatma çalışmasında (II. Kısım), enfeksiyonların genel oranı (306,6/100 hastayılı) benzer kalmıştır.

12 haftalık kontrollü çalışmada ciddi enfeksiyonların oranı tosilizumab grubunda 11,5/100 hasta yılıdır. Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında, ciddienfeksiyonların genel oranı stabil (11,3/100 hasta yılı) kalmıştır. Bildirilen ciddienfeksiyonlar varisella ve otitis media ilavesiyle RA hastalarındakine benzerdir.

İnfüzyon reaksiyonları

sJIA hastaları için infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, infüzyon sırasında veya infüzyonu takiben 24 saat içinde ortaya çıkan tüm olaylar olarak tanımlanmıştır. 12 haftalıkkontrollü çalışmada, tosilizumab grubundaki hastaların % 4’ü infüzyon sırasındareaksiyon yaşamıştır. Bunlardan birisi (anjiyoödem) ciddi ve yaşamı tehdit edicigörülmüştür ve hastanın çalışma tedavisi sonlandırılmıştır.

12 haftalık kontrollü çalışmada, tosilizumab grubundaki hastaların % 16 ve plasebo grubundaki hastaların % 5,4 kadarı infüzyonu takiben 24 saat içinde bir reaksiyonyaşamıştır. Tosilizumab grubundaki olaylar içinde deri döküntüsü, ürtiker, ishal,epigastrik rahatsızlık, artralji ve baş ağrısı vardır ancak tüm olaylar bunlarla sınırlıdeğildir. Bu olaylardan bir tanesi (ürtiker) ciddi olarak değerlendirilmiştir.

Tosilizumab ile alakalı olan ve tedavinin sonlanmasmı gerektiren klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları, klinik çalışmanın kontrollü ve açık etiketli kısımlarındatosilizumab kullanan 112 hastadan bir tanesinde bildirilmiştir (<%1).

İmmünoj eni site

Başlangıçta 112 hastanın hepsi anti-tosilizumab antikorları için test edilmişlerdir. İki hastada pozitif anti-tosilizumab antikorları gelişmiştir. Bu hastalardan birisinde ilacınbırakılmasına yol açan aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişmiştir.

Hematolojik anormallikler:

Nötrofıller

12 haftalık kontrollü çalışmanın rutin laboratuvar takibi sırasında tosilizumab grubundaki hastaların % 7’sinde nötrofıl sayısı 1x10⁹/L altına düşmüştür. Plasebogrubundaki hastaların hiçbirinde bu durum ortaya çıkmamıştır.

Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında tosilizumab grubundaki hastaların % 15 kadarında nötrofıl sayısı 1 / 10⁹/L altına düşmüştür.

Nötrofıl sayısının 1 /10⁹/L altına düşmesi ve ciddi enfeksiyonların ortaya çıkması arasında net bir ilişki bulunmamıştır.

Trombositler 12 haftalık kontrollü çalışmanın rutin laboratuvar takibi sırasında tosilizumabgrubundaki hastaların % l’inde ve plasebo grubundaki hastaların %3’ünde trombositsayısı < 100 x 10³/pL olmuştur.

Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında tosilizumab grubundaki hastaların %3

kadarında trombosit sayısı 100 x 10 /pL altına düşmüştür ancak ilişkili kanama olayları olmamıştır.

Karaciğer enzimlerinde yükselmeler

12 haftalıkkontrollüçalışmanınrutinlaboratuvar takibisırasındatosilizumab

grubundaki hastaların %5’inde ve %3’ünde sırasıyla ALT veya AST >3xULN yükselmiştir. Plasebo grubundaki hastaların hiçbirinde bu durum ortaya çıkmamıştır.

Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında tosilizumab grubundaki hastaların %12 ve %4 kadarında sırasıyla ALT veya AST > 3xULN yükselmiştir.

Lipid parametrelerinde yükselmeler:

12 haftalıkkontrollüçalışmanınrutinlaboratuvar takibisırasındatosilizumab

grubundaki hastaların %1,5 kadarında toplam kolesterol >1,5 ila 2 x ULN artmıştır. Plasebo grubundaki hastaların hiçbirinde bu durum ortaya çıkmamıştır. Tosilizumabgrubundaki hastaların %1,9 kadarında LDL >1,5-2 x ULN artmıştır. Plasebo grubundakihastaların hiçbirinde bu durum ortaya çıkmamıştır.

Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında, lipid parametrelerindeki yükselmelerin şekli ve sıklığı 12 haftalık kontrollü çalışma verisiyle tutarlılık göstermiştir.

İmmunoglobulin G

IgG seviyeleri tedavi süresince düşmektedir. Çalışmanın belirli bir noktasında 15 hastada normal seviyenin alt limitine düşüş olmuştur.

pJIA Hastalan

Tosilizumabın pJIA hastalarındaki güvenliliği, 2 ila 17 yaş aralığındaki 188 hastada çalışılmıştır. Toplam hasta maruziyeti 184.4 hasta yılıdır. pJIA hastalarında görülenadvers ilaç reaksiyonları RA ve sJIA hastalarında görülenlerle benzerdir. Yetişkin RApopülasyonuyla karşılaştırıldığında, nazofarenjit, baş ağrısı, mide bulantısı ve nötrofılsayısında düşüş pJIA popülasyonunda daha sık raporlanmıştır. pJIA popülasyonundakolesterol artışı yetişkin RA popülasyonuna göre daha seyrek raporlanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Bulantı, ishal

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları*

* Bu reaksiyonlar, baş ağrısı, bulantı ve hipotansiyonu içerir, ancak yalnızca bu belirtilerle sınırlı değildir.

Laboratuvar testleri

Yaygın: Karaciğer transaminazlarında yükselme, nötrofıl sayısında düşüş Yaygın olmayan: Trombosit sayısında düşüş, kolesterol artışı

Enfeksiyonlar

Tosilizumab grubunda tüm enfeksiyonların oranı 163,7/100 hasta yılıdır. En sık görülen olaylar nazofarenjit ve üst solunum yolu enfeksiyonlarıdır. 30 kg’dan hafif olup kgbaşına 10 mg tosilizumab alan hastalarda (12,2/100 hasta yılı) ciddi enfeksiyonlarınoranı, 30 kg’dan ağır olup kg başına 8 mg tosilizumab alan hastalara (4,0/100 hasta yılı)göre rakamsal olarak daha yüksektir. Dozlamaya ara verilmesine yol açanenfeksiyonların görülme sıklığı da 30 kg’dan hafif olup kg başına 10 mg tosilizumabalan hastalarda (% 21,4), 30 kg’dan ağır olup kg başına 8 mg tosilizumab alan hastalara(% 7,6) göre daha yüksektir.

İnfüzyon reaksiyonları

pJIA hastaları için infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, infüzyon sırasında veya infüzyonu takiben 24 saat içinde ortaya çıkan tüm olaylar olarak tanımlanmıştır. Tosilizumabgrubundaki 11 hasta (% 5.9) infüzyon sırasında infüzyon reaksiyonları yaşamıştır, 38hasta (%20.2) ise infüzyonu takiben 24 saat içinde bir reaksiyon yaşamıştır. İnfüzyonsırasında en sık görülen olaylar, baş ağrısı, bulantı ve hipotansiyondur. İnfüzyonutakiben 24 saat içinde en sık görülen olaylar ise baş dönmesi ve hipotansiyondur. Genelolarak, infüzyon sırasında veya infüzyonu takiben 24 saat içinde ortaya çıkan adversilaç reaksiyonları RA ve sJIA hastalarında görülenlerle çeşit olarak benzerdir.

Tosilizumab ile alakalı olan ve tedavinin sonlanmasmı gerektiren klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmemiştir.

İmmünoj eni site

30 kg’dan hafif olup kg başına 10 mg tosilizumab alan gruptaki bir hastada aşırı duyarlılık reaksiyonu görülmeden pozitif anti-tosilizumab antikorları gelişmiştir.Dolayısıyla bu hasta çalışmadan çıkarılmıştır.

Hematolojik anormallikler:

Nötrofıller

Rutin laboratuvar takibi sırasında tosilizumab grubundaki hastaların % 3.7’sinde nötrofıl sayısı 1><10⁹/L altına düşmüştür. Nötrofıl sayısının 1 /10⁹/L altına düşmesi veciddi enfeksiyonların ortaya çıkması arasında net bir ilişki bulunmamıştır.

Trombositler

Rutin laboratuvar takibi sırasında tosilizumab grubundaki hastaların % l’inde trombosit

sayısı 50 x 10 /pL altına düşmüştür ancak ilişkili kanama olayları olmamıştır.

Karaciğer enzimlerinde yükselmeler

Rutin laboratuvar takibi sırasında tosilizumab grubundaki hastaların % 3.7’sinde ve %1’den azında sırasıyla ALT veya AST >3xULN yükselmiştir.

Lipid parametrelerinde yükselmeler

Rutin laboratuvar takibi sırasında tosilizumab grubundaki hastaların İrinde (%0.5) toplam kolesterol >1,5 ila 2 x ULN artmıştır. Aynı gruptaki hastaların İrinde (%0.5)LDL >1,5-2 x ULN artmıştır.

Pazarlama sonrası dönem

Pazarlama sonrası dönemde gözlemlenen güvenlilik profili, tosilizumab tedavisi sırasında raporlanan ölümcül anafılaktik reaksiyon haricinde, klinik çalışmalardagözlemlenen güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0312 218 3599).