5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmünosüpresanlar, İnterlökin inhibitörleri;

ATC kodu: L04AC07

Tosilizumab ile yapılan klinik çalışmalarda C-reaktif proteini (CRP), eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) ve serum amiloid A’da hızlı düşüşler gözlenmiştir.Tosilizumab, demir yararlanmamı arttırmak amacıyla hepsidin üretimindeki IL-6kaynaklı etkileri azalttığından, hemoglobin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir.

2 ila 28 mg/kg dozlarda tosilizumab uygulanan sağlıklı gönüllülerde, mutlak nötrofıl sayısı, uygulamanın ardından 3 ila 5 gün sonra en düşük seviyesine inmiştir. Sonrasında,nötrofıller doza bağımlı bir şekilde taban seviyesine dönmüştür. Romatoid artrithastaları tosilizumab uygulaması sonrasında benzer bir mutlak nötrofıl paternigöstermişlerdir.

Etki mekanizması:

Tosilizumab, immünoglobin (Ig) IgGı alt sınıfının, rekombinant hümanize anti-insan interlökin-6 (IL-6) reseptör monoklonal antikorudur. Hem çözünen (solubl) hem demembrana bağlı IL-6 reseptörlerine (sIL-6R ve mIL-6R) spesifik olarak bağlanantosilizumabın, sIL-6R ve mIL-6R aracılı sinyalleri inhibe ettiği gösterilmiştir. IL-6,immünoglobulin salgılanmasının indüksiyonu, T hücre aktivasyonu, hepatik akut fazproteinlerinin indüksiyonu ve hematopoiez stimülasyonu gibi sistemik fizyolojik vepatolojik proseslerin düzenlenmesinde rol oynar. Bunun yanı sıra IL-6; T ve B hücreleri,monositler ve fıbroblastlar da dahil çeşitli hücre tipleri tarafından oluşturulanpleiotropik pro-inflamatuar bir sitokindir. IL-6, inflamatuvar hastalıklar, osteoporoz veneoplazi gibi hastalıkların patoj enezinde rol oynadığı gösterilen bir sitokindir.Tosilizumabın enfeksiyonlara ve çeşitli kötü huylu kanser türlerine karşı görev alansavunma mekanizmasını etkileme olasılığı vardır. Çeşitli kötü huylu kanser türleriningelişiminde IL-6 reseptörünün inhibe edilmesinin rolü bilinmemektedir.

Klinik/Etkililik çalışmaları: RA Hastalan

Klinik etkililik ve güvenlilik

RA bulgularının ve belirtilerin azaltılmasında tosilizumabın etkililiği beş randomize, çift kör, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma I-V, Amerikan RomatolojiBirliği (ACR) kriterlerine göre aktif RA tanısı koyulan ve başlangıçta en az sekiz adethassas ve altı adet şiş eklemi olan >18 yaşındaki hastalan kapsamıştır.

Çalışma T de. tosilizumab monoterapi olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma II. III ve V’te tosilizumab plasebo ve MTX’e karşı MTX ilekombinasyon olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma IV’te.tosilizumab plasebo ve diğer DMARDTara karşı diğer DMARDTar ile kombinasyonolarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Beş çalışmanın her birininbirincil sonlamın noktası 24. haftada, bir ACR 20 yanıtına ulasan hastalann oranıdır.

Klinik yanıt

Tüm çalışmalarda, tosilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalan 6. avda kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek ACR 20. 50. 70 yanıt oranlarıgöstermiştir (Tablo 1).

Tedavi etkisi romatoid faktör durumu, yas, cinsiyet, ırk, önceki tedavi sayısı veya hastalık durumundan bağımsız olarak hastalarda benzer bulunmuştur. Etkininbaşlamasına kadar geçen süre hızlıdır (2. hafta kadar erken) ve yanıtın büyüklüğü tedavisüresi boyunca artmaya devam etmiştir. Devam eden açık etiketli uzatma çalışması I-V’te 3 yılı askın süreyle aralıksız sürekli yanıtlar görülmüştür.

Tosilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda hassas ve sis eklem sayısı, hasta ve hekimin genel değerlendirmesi, sakatlık indeksi skorları, ağrı değerlendirmesi veplasebo artı MTX veya diğer DMARD’lardan alan hastalarla karşılaştırılan CRP düzeyigibi her bir ACR yanıtı unsurunda anlamlı iyileşmeler tüm çalışmalarda fark edilmiştir.

Tablo 1 .Plasebo-/MTX-/DMARD kontrollü çalışmalardaki ACR yanıtları (% hasta)

TCZ -Tosilizumab

MTX -Metotreksat

PBO - Plasebo

DMARD - Hastalık modifıye edici anti-romatizmal ilaç **-p 0.01, PBO + MTX/DMARD ’a karşı TCZ

* * * - p 0.0001, PBO + MTX/DMARD ’a karşı TCZ

Radyografık yanıt

Yapısal eklem hasarının inhibisyonu radyografık olarak değerlendirilmiş ve modifıye Sharp skorunda ve bileşenlerinde değişim, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralmaskoru olarak ifade edilmiştir. Eklem yapısal hasarının inhibisyonu, kontrol grubunakıyasla tosilizumab alan hastalarda anlamlı olarak daha az radyografık progresvon ilegösterilmiştir.

Çalışma Ifnin açık etiketli uzatmasında yapısal eklem hasarının progresvonunun inhibisyonu tosilizumab artı MTX ile tedavi edilen hastalarda tedavinin ikinci yılında dadevam etmiştir, Total Sharp-Genant skorunda 104, haftadaki başlangıçtan itibarenortalama değişim, tosilizumab 8 mg/kg artı MTX grubuna randomize edilen hastalarda(pO.OOOl) plasebo artı MTX grubuna randomize edilen hastalara kıyasla anlamlı olarakdaha düşük bulunmuştur.

Sağlıkla ilişkili bulgular ve yaşam kalitesi sonuçları

Tosilizumab ile tedavi edilen hastalan tüm hasta bildirimli sonuçlarda (Sağlık Değerlendirme Anketi Sakatlık İndeksi - HAO-DI). Kısa Form-36 ve Kronik HastalıkTedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi anketinde iyileşme bildirmiştir. ACTEMRAile tedavi edilen hastalarda DMARDTar ile tedavi edilen hastalara kıyasla HAO-DIskorlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Çalışma ITnin açık etiketliperiyodu süresince, fiziksel fonksiyonda iyileşme 2 yıla kadar sürmüştür. 52. haftada.HAO-DTda ortalama değişim tosilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda -0.58. plasebo +MTX grubunda ise -0.39 olmuştur. HAO-DTda ortalama değişim tosilizumab 8 mg/kgartı MTX grubunda 104. haftada da sürmüştür (-0.61).

Adalimumab monoterapisine kıyasla tosilizumab

Tosilizumab monoterapisini adalimumab monoterapisi ile kıyaslayan, 24 haftalık çift kör bir çalışma olan Çalışma WA19924’te, MTX’e intoleransı olan veya MTX iledevam eden tedavisi yeterli bulunmayan RATı 326 hasta değerlendirilmiştir. Birincilsonlamın noktası olan DAS28’de değişim ve tüm ikincil sonlamın noktalan içinbaşlangıçtan 24. haftaya kadar hastalık aktivitesini kontrol açısından adalimumaba göretosilizumab grubunda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha üstün bir tedavi etkisigörülmüştür (Tablo 2).

tüm kesintisiz sonlanım noktaları için başlangıç değeri de düzeltilmiştir.

^b Kayıp veri için Tedaviye Cevap Vermeyen İthamı kullanılmıştır. Bonferroni-Holm Prosedürü kullanılarak çeşitlilik kontrol edilmiştir.

Genel klinik advers olay profili tosilizumab ve adalimumab arasında benzer bulunmuştur. Tosilizumab kolunda gözlenen güvenlilik, tosilizumabın bilinengüvenlilik profili ile uyumludur ve yeni veya beklenmedik advers ilaç reaksiyonugözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Pediyatrik popülasyon sJIA Hastalan

Aktif sJTA’nm tedavisi için tosilizumabın etkililiği 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel grup, iki kollu çalışmada değerlendirilmiştir.

Klinik yanıt

Birincil sonlanım noktası, 12. haftada JIA ACR temel setinde (JIA ACR30 yanıtı) en az %30 iyileşme olan hastaların oranı ve ateşin olmamasıdır (son 7 gün içinde >37.5°Cateş kaydının olmaması). Tosilizumab ile tedavi edilen hastaların yüzde seksen beşi(64/75) plasebo ile tedavi edilen hastaların %24.3’ü (9/37) bu sonlanım noktasınaulaşmıştır. Bu oranlar son derece anlamlı olarak birbirlerinden farklıdır (p<0.0001).Sistemik Etkiler

Tosilizumab ile tedavi edilen hasta grubunda, s JIA nedeniyle başlangıçta ateşi olan hastaların %85’inde 12, haftada ateş görülmemiştir (son 14 gün içinde >37,5°C ateşkaydının olmaması) buna kıyasla plasebo grubunda bu oran %21 olarak bulunmuştur

(pco.ooon.

Sağlıkla ilişkili bulgular ve yaşam kalitesi sonuçları

12, haftada Çocukluk Cağı Sağlık Değerlendirme Anketi - İs Göremezlik İndeksinde (>0,13Tük bireysel toplam skor düşü olarak tanımlanmış) klinik olarak minimal bir

iyileşme gösteren tosilizumab ile tedavi edilen hastalann oranı plasebo ile tedavi edilen hastalardan anlamlı olarak yüksek bulunmuştur, %19’a karşı %77 (pO.OOOl).

pJIA Hastalan

Tosilizumabın etkililiği, iki yıllık randomize çift-kör plasebo kontrollü geri çekme çalışması olan WA19977 (n=188) çalışmasında değerlendirilmiştir.

Klinik yanıt

Primer sonlamın noktası, 16. haftaya göre 40. haftada JIA ACR30 alevlenme olan hastalann oranı olmuştur. Tosilizumab uygulanan hastalann %25.6’sına (21/82) kıyasla,plasebo uygulanan hastalann %48’inde (39/81) alevlenme olmuştur. Bu oranlaristatistiksel olarak anlamlı fark göstermiştir (p=0.0024).

1, kısmın sonunda JIA ACR 30/50/70/90 yanıtlan sırasıyla %89,4, %83,0, %62,2 ve %26,1 olmuştur,

Plasebova kıyasla tosilizumab alan hastalarda, aktif eklemlerin sayısı (uyarlanmış ortalama değişiklik -14.3’e kıyasla -11.4. p=0.0435) başlangıca göre anlamlı şekildeazalmıştır. Hekim tarafından yapılan 0-100 mmTik bir ölçekte hastalık aktivitesineilişkin genel değerlendirme (uyarlanmış ortalama değişiklik -45.Tve kıyasla -35.2.p=0.003E) plasebova kıyasla daha fazla azalma göstermiştir.

Önceki biyolojik kullanımından bağımsız olarak, plaseboya kıyasla, Tosilizumab’a randomize edilen hastalarda daha az ACR30 alevlenmesi ve daha yüksek genel ACRyanıtı görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

İntravenöz Kullanım

Tosilizumabın farmakokinetiği, 24 hafta boyunca 4 haftada bir 4 ve 8 mg/kg dozda bir saatlik infüzyon ile tedavi edilen 3552 romatoid artrit hastasından oluşan bir veri tabanıüzerinde popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak belirlenmiştir.

Emilim

Dört haftada bir verilmek üzere 8 mg/kg tosilizumab dozu için öngörülen ortalama (± SD) parametreler şunlardır: Kararlı hal EAA = 38000 ± 13000 saat pg/ml, C_mi_n =

15.9 ± 13.1 pg/ml ve C_maks = 182 ± 50.4 pg/ml olmuş ve EAA ile C_maks birikme oranlarıküçük; sırasıyla 1.32 ve 1.09 olmuştur. Düşük konsantrasyonlarda doğrusal olmayanklerens katkısına dayanılarak beklenildiği gibi, C_min (2.49) için birikme oranı dahayüksek olmuştur. Sırasıyla C_mak_s, EAA ve C_mi_ndeğerlerinde kararlı hale birinciuygulamanın ardından ve 8 ve 20 hafta sonra erişilmiştir. Vücut ağırlığı arttıkçatosilizumab EAA, C_mi_nve C_mak_sdeğerleri artmıştır. Vücut ağırlığı > 100 kg iken,öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, C_min ve C_maks değerleri sırasıyla 50000 ±16800saat.pg/mL, 24.4 ± 17.5 pg/mL ve 226 ± 50.3 pg /mL olmuştur, bu değerler hastapopülasyonuna ait ortalama maruziyet değerlerinden düşüktür. Tosilizumab doz-yanıteğrisi, daha yüksek maruziyetlerde düzleşir, ve her artan tosilizumab doz

konsantrasyonunda, daha küçük oranda etkililik elde edilir, örneğin 800 mg üzeri tosilizumab ile tedavi edilen hastalarda klinik olarak anlamlı bir etkililik artışıgözlenmemiştir. Bu sebeple vücut ağırlığı > 100 kg olan hastalarda tosilizumab dozununinfüzyon başına 800 mg’ı geçmemesi gerekir (bkz. bölüm 4.2).

Dağılım

Romatoid artrit hastalarında merkezi dağılım hacmi 3.72 L, periferal dağılım hacmi 3.35 L olmuştur, bu da kararlı halde 7.07 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir.

Biyotransformasvon

Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasvon

İntravenöz uygulamayı takiben tosilizumab dolaşımda bifazik eliminasyona uğrar. Tosilizumabın toplam klerensi konsantrasyona bağlı olmuştur ve doğrusal klerens iledoğrusal olmayan klerensin toplamını oluşturmuştur. Doğrusal klerens, popülasyonfarmakokinetik analizinde parametre olarak hesaplanmış ve 9.5 ml/saat olarakbelirlenmiştir. Konsantrasyona bağlı doğrusal olmayan klerens, düşük tosilizumabkonsantrasyonlarında büyük bir rol oynamaktadır. Doğrusal olmayan klerens yoludoyduğunda, yüksek tosilizumab konsantrasyonlarında, klerens büyük ölçüde doğrusalklerensle belirlenmektedir.

Tosilizumabın tı/2 değeri konsantrasyona bağlıdır. 4 haftada bir verilen 8 mg/kg dozunu takiben kararlı halde, geçerli tı/2 değeri, 18 günden 6 güne kadar olan dozlamaaralığında, azalan konsantrasyonla birlikte azalmıştır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Tosilizumabın farmakokinetik parametreleri zaman içinde değişmemiştir. Dört haftada bir verilen 4 ve 8 mg/kg dozlarında, eğri altı alan (EAA) ve en düşük konsantrasyonda(C_min) dozla orantılı düzeyin üzerinde bir artış gözlenmiştir. Maksimum konsantrasyon(Cmaks) dozla orantılı olarak artmıştır. 8 mg/kg dozunda kararlı halde öngörülen EAA veCmin değerleri, 4 mg/kg doza kıyasla, sırasıyla 3.2 ve 30 kat yüksek olmuştur.

sJIA Hastalan

Emilim

Tosilizumab farmakokinetiği, iki haftada bir 8 mg/kg (vücut ağırlığı >30 kg) veya 12 mg/kg (vücut ağırlığı <30 kg) verilen sistemik jüvenil idiyopatik artritli 75 hastadanoluşan bir veritabanında popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak saptanmıştır.Tahmini tosilizumab ortalama (± SD) EAA₂h_afta, C_mak_sve Cminsırasıyla 32200 ± 9960pg-sa/mL, 245 ±57.2 pg/rnL ve 57.5 ± 23.3 pg/mL olarak saptanmıştır. Cmin(hafta 12/hafta2) için birikim oranı 3.2 ± 1.3 olarak bulunmuştur. Tosilizumab Cmindeğeri 12. haftadan sonra stabil kalmıştır. Ortalama tahmini tosilizumab maruziyetparametreleri iki vücut ağırlığı grubunda benzerdir.

Dağılım

Sistemik juvenil idiopatik artriti bulunan pediatrik hastalarda, merkezi dağılım hacmi 35 ml/kg, periferal dağılım hacmi 60 ml/kg olmuştur, bu da kararlı halde 95 ml/kg

dağılım hacmi sonucunu vermiştir. Doğrusal klerens popülasyon farmakokinetik analizinde bir parametre olarak belirlenmiştir ve 0.142 ml/saat/kg’dır.

Bivotransformasvon

Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasvon:

sJIA hastası çocuklarda tosilizumabın tm değeri, 12. haftada her iki vücut ağırlığı kategorisi (30 kg ve üzeri ağırlıklar için 8mg/kg veya 30 kg’ın altındaki ağırlıklar için12 mg/kg) için 23 güne kadardır.

pJIA Hastalan

Emilim

Tosilizumabın farmakokinetik özellikleri, pJIA olan 188 hastadan oluşan bir veritabanında popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak saptanmıştır.

Aşağıdaki parametreler, 4 haftada bir 8 mg/kg tosilizumab dozu için geçerlidir (vücut ağırlığı >30 kg olan hastalar). Tosilizumab için öngörülen ortalama (±SD) EAA₄h_aft_a,Cmaks ve Cmin sırasıyla 29500 ± 8660 pg . saat/mL, 182 ± 37 pg/mL ve 7.49 ± 8.20mcg/mL olmuştur.

Aşağıdaki parametreler, 4 haftada bir 10 mg/kg tosilizumab dozu için geçerlidir (vücut ağırlığı <30 kg olan hastalar). Tosilizumab için öngörülen ortalama (±SD) EAA₄h_aft_a,Cmaks ve Cmin sırasıyla 23200 ± 6100 pg . saat/mL, 175 ± 32 pg/mL ve 2.35 ± 3.59mcg/mL olmuştur.

10 mg/kg (vücut ağırlığı <30 kg) ve 8 mg/kg (vücut ağırlığı >30 kg) dozlar için birikim oranlan sırasıyla, EAA₄h_aft_a için 1.05 ve 1.16 ve Cmin için 1.43 ve 2.22 olmuştur. C_mak_siçin birikim gözlenmemiştir.

Dağılım

pJIA hastalannda santral dağılım hacmi 50 mL/kg, periferik dağılım hacmi 53 mL/kg olmuş ve kararlı durumda 103 mL/kgTik bir dağılım hacmi vermiştir. Popülasyonfarmakokinetik analizindeki bir parametre olarak hesaplanan doğrusal klirens 0.146ml/saat/kg olmuştur.

Bivotransformasvon

Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasvon:

pJIA hastalarında tosilizumabın yarılanma ömrü, kararlı durumda doz uygulama aralığı boyunca iki vücut ağırlığı sınıfı için (vücut ağırlığı > 30 kg için 8 mg/kg veya vücutağırlığı < 30 kg için 10 mg/kg) yaklaşık 16 gün olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin tosilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizindeki romatoid artrithastalarının çoğunda, normal böbrek fonksiyonları gözlenmiştir veya hafif böbrekyetmezliği oluşmuştur. Hafif böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault’a dayanarak kreatininklerensi <80 ml/dak ve >50 ml/dak) tosilizumabın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin tosilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır.

Diğer:

Yetişkin romatoid artrit hastalarında yapılan popülasyon farmakokinetiği analizleri, yaş, cinsiyet ve ırkın tosilizumabın farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Non-klinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksiteye dair konvansiyonel çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir zarar ortayakoymamaktadır.

Karsinojenite:

IgGl monokl onal antikorlarının intrinsik karsinojenik potansiyeli olmadığı

düşünüldüğünden tosilizumabın karsinoj eni site çalışması yapılmamıştır. Mevcut klinik öncesi veriler, pleitropik sitokin IL-ö’nın çeşitli kanser türlerinin kötü huyluprogresyonu ve apoptoza direnci üzerine etkisini göstermiştir. Bu veriler ACTEMRAtedavisi altındayken kanserin başlaması ve progresyonu için ilgili bir risk teşkil etmez.Bu nedenle, sinomolgus maymununda 6 aylık kronik toksisite çalışmasında proliferatiflezyonlar gözlenmemiş, ayrıca IL-6 yoksunluğu bulunan farelerde de gösterilememiştir.

Mutajenite:

Tosilizumab ile standart genotoksisite çalışmaları hem prokaryotik hem de ökaryotik hücrelerde negatif sonuç vermiştir.

Fertilite bozukluğu:

Preklinik veriler tosilizumab’m bir analoğu ile tedavide doğurganlık üzerine bir etki düşündürmemektedir. Sinomolgus maymunlarındaki kronik toksisite çalışmasında,endokrin aktif organlar veya üreme sistemi organları üzerine etkiler görülmediği gibi,IL-6 yoksunluğu olan dişi ve erkek farelerde üreme performansı da etkilenmemiştir.Sinomolgus maymunlarda yapılan bir embriyo-fetal toksisite çalışmasında, plasebo vediğer düşük doz gruplarına kıyasla, 50 mg/kg/gün grubunda yüksek sistemik kümülatifmaruziyette (insan maruziyetinin >100 katı) abortus/embriyo-fetal ölümde hafif bir artışgözlenmiştir. Abortus insidansı, sinomolgus maymunlarda halihazırda bilinen değerlerdahilinde olmuştur ve bireysel abortus/embriyo-fetal ölüm vakaları, dozlama veyatosilizumab ile dozlama süresi ile tutarlı bir ilişkinin varlığını göstermemektedir. IL-6,fetal gelişme veya maternal/fetal plasenta yatağının immünolojik kontrolü açısındankritik bir sitokin gibi görünmese de, bu bulgunun tosilizumab ile ilişkisi göz ardıedilemez.

Teratojenite:

Tosilizumab sinomolgus maymunlara gebeliğin başlarında intravenöz uygulandığında, gebelik veya embriyo-fetal gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı herhangi bir zararlıetki gözlenmemiştir.

Diğer:

Tosilizumab’m bir murin analoğunun emziren sıçanın sütüne geçtiği gözlemlenmiştir. Murin analoğu ile tedavi, juvenil sıçanda toksisiteye yol açmamıştır. Özellikle, iskeletgelişimi, immün fonksiyon ve cinsel olgunlaşmada herhangi bir bozukluk olmamıştır.