5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Immünosüpresanlar, Interlökin inhibitörleri;

ATC kodu: L04AC07

Tosilizumab ile yapılan klinik çalışmalarda C-reaktif proteini (CRP), eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) ve serum amiloid A’da hızlı düşüşler gözlenmiştir.Tosilizumab, demir yararlanımını arttırmak amacıyla hepsidin üretimindeki IL-6kaynaklı etkileri azalttığından, hemoglobin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir.

2 ila 28 mg/kg dozlarda tosilizumab uygulanan sağlıklı gönüllülerde, mutlak nötrofil sayısı, uygulamanın ardından 3 ila 5 gün sonra en düşük seviyesine inmiştir. Sonrasında,nötrofiller doza bağımlı bir şekilde taban seviyesine dönmüştür. Romatoid artrithastaları tosilizumab uygulaması sonrasında benzer bir mutlak nötrofil paternigöstermişlerdir.

Etki mekanizması:

Tosilizumab, immünoglobin (Ig) IgG₁ alt sınıfının, rekombinant hümanize anti-insan interlökin-6 (IL-6) reseptör monoklonal antikorudur. Hem çözünen (solubl) hem demembrana bağlı IL-6 reseptörlerine (sIL-6R ve mIL-6R) spesifik olarak bağlanantosilizumabın, sIL-6R ve mIL-6R aracılı sinyalleri inhibe ettiği gösterilmiştir. IL-6,immünoglobulin salgılanmasının indüksiyonu, T hücre aktivasyonu, hepatik akut fazproteinlerinin indüksiyonu ve hematopoiez stimülasyonu gibi sistemik fizyolojik vepatolojik proseslerin düzenlenmesinde rol oynar. Bunun yanı sıra lokal parakrinfonksiyonunda yer alan çeşitli hücre türleri tarafından üretilen, çok fonksiyonlu birsitokindir. IL-6, inflamatuvar hastalıklar, osteoporoz ve neoplazi gibi hastalıklarınpatojenezinde rol oynadığı gösterilen bir sitokindir.

Tosilizumabın enfeksiyonlara ve çeşitli kötü huylu kanser türlerine karşı görev alan savunma mekanizmasını etkileme olasılığı vardır. Çeşitli kötü huylu kanser türleriningelişiminde IL-6 reseptörünün inhibe edilmesinin rolü bilinmemektedir.

Klinik/Etkililik çalışmaları: RA Hastaları

Klinik etkililik ve güvenlilik

RA bulgularının ve belirtilerin azaltılmasında tosilizumabın etkililiği beş randomize, çift kör, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma I-V, Amerikan RomatolojiBirliği (ACR) kriterlerine göre aktif RA tanısı koyulan ve başlangıçta en az sekiz adethassas ve altı adet şiş eklemi olan >18 yaşındaki hastaları kapsamıştır.

Tüm çalışmalarda, tosilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalar, 6. ayda kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek ACR 20, 50, 70 yanıt oranlarıgöstermiştir (Tablo 2). Çalışma I’de, monoterapi tosilizumab 8 mg/kg’ın üstünlüğü aktifkarşılaştırma ilacı MTX’e karşı kanıtlanmıştır.

Tosilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda hassas ve şiş eklem sayısı, hasta ve hekimin genel değerlendirmesi, sakatlık indeksi skorları, ağrı değerlendirmesi veplasebo artı MTX veya diğer DMARD’lardan alan hastalarla karşılaştırılan CRP düzeyigibi her bir ACR yanıtı unsurunda anlamlı iyileşmeler tüm çalışmalarda fark edilmiştir.

Çalışma I-V’teki hastaların sahip olduğu ortalama Hastalık Aktivite Skoru (DAS28) başlangıçta 6.5-6.8 bulunmuştur. Tosilizumab ile tedavi edilen hastalarda kontrolgrubundaki hastalara kıyasla (1.3-2.1) DAS28’de başlangıçtan itibaren (ortalamaiyileşme) 3.1-3.4 düzeyinde anlamlı bir azalma gözlenmiştir. 24. haftada DAS 28 klinikremisyona (DAS28 < 2.6) ulaşan hasta oranı tosilizumab alan hastalarda (%28-34)kontrol grubundaki hastalara kıyasla (%1-12) anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur.Çalışma Il’de hastaların %65’i 104. haftada DAS28 <2.6 değerine ulaşmış olup, 52.haftada %48’i ve 24. haftada %33’ü bu değere ulaşmıştır.

Tablo 2.Plasebo-/MTX-/DMARD kontrollü çalışmalardaki ACR yanıtları (% hasta)

TCZ - Tosilizumab

MTX - Metotreksat

PBO - Plasebo

DMARD - Hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç

** -p<0.01, PBO + MTX/DMARD’a karşı TCZ

*** - p<0.0001, PBO + MTX/DMARD’a karşı TCZ

Radyografik yanıt

Yapısal eklem hasarının inhibisyonu radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye Sharp skorunda ve bileşenlerinde değişim, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralmaskoru olarak ifade edilmiştir.

Tablo 3. Çalışma Il’de 52 hafta boyunca görülen radyografik ortalama değişiklikler

Adalimumab monoterapisine kıyasla tosilizumab

Tosilizumab monoterapisini adalimumab monoterapisi ile kıyaslayan, 24 haftalık çift kör bir çalışma olan Çalışma WA19924’te, MTX’e intoleransı olan veya MTX iledevam eden tedavisi yeterli bulunmayan RA’lı 326 hasta değerlendirilmiştir. Birincilsonlanım noktası olan DAS28’de değişim ve tüm ikincil sonlanım noktaları içinbaşlangıçtan 24. haftaya kadar hastalık aktivitesini kontrol açısından adalimumaba göretosilizumab grubunda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha üstün bir tedavi etkisigörülmüştür (Tablo 4).

* İki haftada bir 40 mg adalimumab SC ** Her dört haftada bir 8 mg/kg tosilizumab IV

^a p değeri tüm sonlanım noktaları için RA bölgesi ve süresi açısından düzeltilmiş olup, ek olarak tüm kesintisiz sonlanım noktaları için başlangıç değeri de düzeltilmiştir.

^b Kayıp veri için Tedaviye Cevap Vermeyen İthamı kullanılmıştır. Bonferroni-Holm Prosedürü kullanılarak çeşitlilik kontrol edilmiştir.

Genel klinik advers olay profili tosilizumab ve adalimumab arasında benzer bulunmuştur. Tosilizumab kolunda gözlenen güvenlilik, tosilizumabın bilinengüvenlilik profili ile uyumludur ve yeni veya beklenmedik advers ilaç reaksiyonugözlenmemiştir (bkz. Tablo 1).

Pediyatrik popülasyon sJIA Hastaları

Aktif sJIA’nın tedavisi için tosilizumabın etkililiği 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel grup, iki kollu çalışmada değerlendirilmiştir.

Birincil sonlanım noktası, 12. haftada JIA ACR temel setinde (JIA ACR30 yanıtı) en az %30 iyileşme olan hastaların oranı ve ateşin olmamasıdır (son 7 gün içinde >37.5°Cateş kaydının olmaması). Tosilizumab ile tedavi edilen hastaların yüzde seksen beşi(64/75) plasebo ile tedavi edilen hastaların %24.3’ü (9/37) bu sonlanım noktasınaulaşmıştır. Bu oranlar son derece anlamlı olarak birbirlerinden farklıdır (p<0.0001). JIAACR 30, 50, 70 ve 90 yanıtına ulaşan hastaların yüzdesi Tablo 5’te gösterilmiştir.

Tablo 5. 12. haftada JIA ACR yanıt oranları (% hasta)

¹p<0.0001, plaseboya karşı tosilizumab

44. haftada 44 hastanın oral kortikosteroidleri bırakmasıyla birlikte, JIA ACR yanıtları korunurken kortikosteroidlerde azalma devam etmiştir.

pJIA Hastaları

Tosilizumabın etkililiği, iki yıllık randomize çift-kör plasebo kontrollü geri çekme çalışması olan WA19977 (n=188) çalışmasında değerlendirilmiştir. Primer sonlanımnoktası, 16. haftaya göre 40. haftada JIA ACR30 alevlenme olan hastaların oranıolmuştur. Tosilizumab uygulanan hastaların %25.6’sına (21/82) kıyasla, plasebouygulanan hastaların %48’inde (39/81) alevlenme olmuştur. Bu oranlar istatistikselolarak anlamlı fark göstermiştir (p=0.0024).

Tablo 5. Başlangıca Göre 40. Haftada JIA ACR Yanıt Oranları (Hastaların Yüzdesi)

* p<0,01 tosilizumaba kıyasla plasebo.

** Hastalar tosilizumab almış ve plaseboya geri çekilmiştir.

Önceki biyolojik kullanımından bağımsız olarak, plaseboya kıyasla, Tosilizumab’a randomize edilen hastalarda daha az ACR30 alevlenmesi ve daha yüksek genel ACRyanıtı görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

RA Hastaları

Tosilizumabın farmakokinetiği, 24 hafta boyunca 4 haftada bir 4 ve 8 mg/kg dozda bir saatlik infüzyon ile tedavi edilen 1793 romatoid artrit hastasından oluşan bir veri tabanıüzerinde popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak belirlenmiştir.

Emilim

Tosilizumabın farmakokinetik parametreleri zaman ile değişmemiştir. Her 4 haftada bir verilen 4 ve 8 mg/kg dozlarda, eğri altındaki alan (EAA) ve en düşük konsantrasyon(C_min) parametrelerinde doza bağlı artıştan daha fazlası gözlenmiştir. Maksimumkonsantrasyon (C_maks) doza bağlı olarak artmıştır. Kararlı durumda, 4mg/kg ilekıyaslandığında 8 mg/kg için tahmini EAA, 2.7 ve C_min 6.5 kat daha yüksektir.

Dört haftada bir verilmek üzere 8 mg/kg tosilizumab dozu için aşağıdaki parametreler geçerlidir. Tosilizumabın öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, C_min ve C_maksdeğerleri sırasıyla 35000±15500 saat.mcg/mL, 9.74±183 mcg/mL ve 183±85.6 mcg/mLolmuştur. EAA ve C_mak_s birikme oranları küçük; sırasıyla 1.22 ve 1.06 olmuştur. Düşükkonsantrasyonlarda doğrusal olmayan klerens katkısına dayanılarak beklenildiği gibi,

Cinin(2.35) için birikme oranı daha yüksek olmuştur. Sırasıyla C_mak_s, EAA ve C_mi_n değerlerinde kararlı hale birinci uygulamanın ardından ve 8 ve 20 hafta sonraerişilmiştir. Vücut ağırlığı arttıkça tosilizumab EAA, C_minve C_maksdeğerleri artmıştır.Vücut ağırlığı > 100 kg iken, öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, C_minve C_maksdeğerleri sırasıyla 55500±14100 saat.g/mL, 19.0±12.0 |ig/mL ve 269±57 mcg/mLolmuştur, bu değerler hasta popülasyonuna ait ortalama maruziyet değerlerindendüşüktür. Bu sebeple vücut ağırlığı > 100 kg olan hastalarda tosilizumab dozununinfüzyon başına 800 mg’ı geçmemesi gerekir (bkz. bölüm 4.2).

Her 4 haftada bir verilen 4 mg/kg tosilizumab dozu için şu parametreler geçerlidir. Öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, C_minve C_maksdeğerleri sırasıyla13000±5800 saat.mcg/mL, 1.49±2.13 mcg/mL ve 88.3±41.4 mcg/mL olmuştur. EAA veC_maksbirikme oranları küçük; sırasıyla 1.11 ve 1.02 olmuştur. C_min(1.96) için birikmeoranı daha yüksek olmuştur. Sırasıyla C_maksve EAA değerlerinde kararlı hale, birinciuygulamanın ardından ve Cmin değerinde 16 hafta sonra erişilmiştir.

Dağılım

I.V. dozlamanın ardından tosilizumab dolaşımdan bifazik atılıma maruz kalır. Romatoid artrit hastalarında merkezi dağılım hacmi 3.5 L, periferal dağılım hacmi 2.9 L olmuştur,bu da kararlı halde 6.4 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir.

Biyotransformasyon

Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasyon

Tosilizumab gibi IgG1 alt sınıfındaki monoklonal antikorların, temelde yaygın olarak bulunan endotel hücrelerinde proteolitik katabolizma yolu ile atıldığı düşünülmektedir.Tosilizumabın yüksek molekül büyüklüğü (yaklaşık 148 000 Da) düşünüldüğünde, anamolekülün idrarda yüksek miktarlarda bulunmaması, bu molekülün primer olarakekstra-renal yollarla atıldığını işaret etmektedir.

İntravenöz uygulamayı takiben tosilizumab dolaşımda bifazik eliminasyona uğrar. Tosilizumabın toplam klerensi konsantrasyona bağlı olmuştur ve doğrusal klerens iledoğrusal olmayan klerensin toplamını oluşturmuştur. Doğrusal klerens, popülasyonfarmakokinetik analizinde parametre olarak hesaplanmış ve romatoid artrit hastalarında12.5 ml/sa ve sistemik juvenil idiopatik artrit hastalarında 7.1 mL/sa olarakbelirlenmiştir. Konsantrasyona bağlı doğrusal olmayan klerens, düşük tosilizumabkonsantrasyonlarında büyük bir rol oynamaktadır. Doğrusal olmayan klerens yoludoyduğunda, yüksek tosilizumab konsantrasyonlarında, klerens büyük ölçüde doğrusalklerensle belirlenmektedir.

RA hastalarında tosilizumabın t_1/2değeri konsantrasyona bağlıdır. Konsantrasyona bağlı belirgin t1/2değeri, kararlı halde, 4 haftada bir verilen 4 mg/kg için 11 güne kadar ve 8mg/kg için 13 güne kadardır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Tosilizumabın farmakokinetik parametreleri zaman içinde değişmemiştir. Dört haftada bir verilen 4 ve 8 mg/kg dozlarında, eğri altı alan (EAA) ve en düşük konsantrasyonda(C_min) dozla orantılı düzeyin üzerinde bir artış gözlenmiştir. Maksimum konsantrasyon(C_maks) dozla orantılı olarak artmıştır. 8 mg/kg dozunda kararlı halde öngörülen EAA veC_mindeğerleri, 4 mg/kg doza kıyasla, sırasıyla 2.7 ve 6.5 kat yüksek olmuştur.

Emilim

Tosilizumab farmakokinetiği, iki haftada bir 8 mg/kg (vücut ağırlığı > 30 kg) veya 12 mg/kg (vücut ağırlığı <30 kg) verilen sistemik jüvenil idiyopatik artritli 75 hastadanoluşan bir veritabanında popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak saptanmıştır.Tahmini tosilizumab ortalama (± SD) EAA_2hafta, C_maks ve C_min sırasıyla 32200 ± 9960mcg-sa/mL, 245 ±57.2 mcg/mL ve 57.5 ± 23.3 mcg/mL olarak saptanmıştır. C_min(hafta12/hafta2) için birikim oranı 3,2 ± 1,3 olarak bulunmuştur. Tosilizumab C_mindeğeri 12. haftadan sonra stabil kalmıştır. Ortalama tahmini tosilizumab maruziyetparametreleri iki vücut ağırlığı grubunda benzerdir.

Dağılım

Sistemik juvenil idiopatik artriti bulunan pediatrik hastalarda, merkezi dağılım hacmi 0.94 L, periferal dağılım hacmi 1.60 L olmuştur, bu da kararlı halde 2.54 L dağılımhacmi sonucunu vermiştir.

Biyotransformasyon

Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasyon:

Tosilizumab gibi IgG1 alt sınıfındaki monoklonal antikorların, temelde yaygın olarak bulunan endotel hücrelerinde proteolitik katabolizma yolu ile atıldığı düşünülmektedir.Tosilizumabın yüksek molekül büyüklüğü (yaklaşık 148 000 Da) düşünüldüğünde, anamolekülün idrarda yüksek miktarlarda bulunmaması, bu molekülün primer olarakekstra-renal yollarla atıldığını işaret etmektedir.

sJIA hastası çocuklarda tosilizumabın tı_/2 değeri, 12. haftada her iki vücut ağırlığı kategorisi (30 kg ve üzeri ağırlıklar için 8mg/kg veya 30 kg’ın altındaki ağırlıklar için12 mg/kg) için 23 güne kadardır.

pJIA Hastaları

Emilim

Tosilizumabın farmakokinetik özellikleri, pJIA olan 188 hastadan oluşan bir veritabanında popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak saptanmıştır.

Aşağıdaki parametreler, 4 haftada bir 8 mg/kg tosilizumab dozu için geçerlidir (vücut ağırlığı >30 kg olan hastalar). Tosilizumab için öngörülen ortalama (±SD) EAA_4hafta,C_maks ve C_min sırasıyla 29500 ± 8660 mcg . saat/mL, 182 ± 37 mcg/mL ve 7.49 ± 8.20mcg/mL olmuştur.

Aşağıdaki parametreler, 4 haftada bir 10 mg/kg tosilizumab dozu için geçerlidir (vücut ağırlığı <30 kg olan hastalar). Tosilizumab için öngörülen ortalama (±SD) EAA_4hafta,C_maks ve C_min sırasıyla 23200 ± 6100 mcg . saat/mL, 175 ± 32 mcg/mL ve 2.35 ± 3.59mcg/mL olmuştur.

10 mg/kg (vücut ağırlığı <30 kg) ve 8 mg/kg (vücut ağırlığı >30 kg) dozlar için birikim oranları sırasıyla, EAA_4haft_aiçin 1.05 ve 1.16 ve C_min için 1.43 ve 2.22 olmuştur. C_maksiçin birikim gözlenmemiştir.

Dağılım

pJIA hastalarında santral dağılım hacmi 50 mL/kg, periferik dağılım hacmi 53 mL/kg olmuş ve kararlı durumda 103 mL/kg’lik bir dağılım hacmi vermiştir. Popülasyonfarmakokinetik analizindeki bir parametre olarak hesaplanan doğrusal klirens 0.146ml/saat/kg olmuştur.

pJIA hastalarında tosilizumabın yarılanma ömrü, kararlı durumda doz uygulama aralığı boyunca iki vücut ağırlığı sınıfı için (vücut ağırlığı > 30 kg için 8 mg/kg veya vücutağırlığı < 30 kg için 10 mg/kg) yaklaşık 16 gün olmuştur.

Biyotransformasyon

Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasyon:

Tosilizumab gibi IgG1 alt sınıfındaki monoklonal antikorların, temelde yaygın olarak bulunan endotel hücrelerinde proteolitik katabolizma yolu ile atıldığı düşünülmektedir.Tosilizumabın yüksek molekül büyüklüğü (yaklaşık 148 000 Da) düşünüldüğünde, anamolekülün idrarda yüksek miktarlarda bulunmaması, bu molekülün primer olarakekstra-renal yollarla atıldığını işaret etmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin tosilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizindeki romatoid artrithastalarının çoğunda, normal böbrek fonksiyonları gözlenmiştir veya hafif böbrekyetmezliği oluşmuştur. Hafif böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault’a dayanarak kreatininklerensi <80 ml/dak ve >50 ml/dak) tosilizumabın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin tosilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır.

Diğer:

Yetişkin romatoid artrit hastalarında yapılan popülasyon farmakokinetiği analizleri, yaş, cinsiyet ve ırkın tosilizumabın farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Bu gibidemografik faktörler için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Non-klinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksiteye dair konvansiyonel çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir zarar ortayakoymamaktadır.

Karsinojenite:

IgG1 monoklonal antikorlarının intrinsik karsinojenik potansiyeli olmadığı düşünüldüğünden tosilizumabın karsinojenisite çalışması yapılmamıştır. Mevcut kliniköncesi veriler, pleitropik sitokin IL-6’nın çeşitli kanser türlerinin kötü huyluprogresyonu ve apoptoza direnci üzerine etkisini göstermiştir. Bu veriler ACTEMRAtedavisi altındayken kanserin başlaması ve progresyonu için ilgili bir risk teşkil etmez.Bu nedenle, sinomolgus maymununda 6 aylık kronik toksisite çalışmasında proliferatiflezyonlar gözlenmemiş, ayrıca IL-6 yoksunluğu bulunan farelerde de gösterilememiştir.

Mutajenite:

Tosilizumab ile standart genotoksisite çalışmaları hem prokaryotik hem de ökaryotik hücrelerde negatif sonuç vermiştir.

Fertilite bozukluğu:

Preklinik veriler tosilizumab’ın bir analoğu ile tedavide doğurganlık üzerine bir etki düşündürmemektedir. Sinomolgus maymunlarındaki kronik toksisite çalışmasında,endokrin aktif organlar veya üreme sistemi organları üzerine etkiler görülmediği gibi,IL-6 yoksunluğu olan dişi ve erkek farelerde üreme performansı da etkilenmemiştir.Sinomolgus maymunlarda yapılan bir embriyo-fetal toksisite çalışmasında, plasebo vediğer düşük doz gruplarına kıyasla, 50 mg/kg/gün grubunda yüksek sistemik kümülatifmaruziyette (insan maruziyetinin >100 katı) abortus/embriyo-fetal ölümde hafif bir artışgözlenmiştir. Abortus insidansı, sinomolgus maymunlarda halihazırda bilinen değerlerdahilinde olmuştur ve bireysel abortus/embriyo-fetal ölüm vakaları, dozlama veyatosilizumab ile dozlama süresi ile tutarlı bir ilişkinin varlığını göstermemektedir. IL-6,fetal gelişme veya maternal/fetal plasenta yatağının immünolojik kontrolü açısındankritik bir sitokin gibi görünmese de, bu bulgunun tosilizumab ile ilişkisi göz ardıedilemez.

Teratojenite:

Tosilizumab sinomolgus maymunlara gebeliğin başlarında intravenöz uygulandığında, gebelik veya embriyo-fetal gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı herhangi bir zararlıetki gözlenmemiştir.

Diğer:

Tosilizumab’ın bir murin analoğunun emziren sıçanın sütüne geçtiği gözlemlenmiştir. Murin analoğu ile tedavi, juvenil sıçanda toksisiteye yol açmamıştır. Özellikle, iskeletgelişimi, immün fonksiyon ve cinsel olgunlaşmada herhangi bir bozukluk olmamıştır.