5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:Antitrombotik enzimler

ATC kodu:B01AD02

Alteplaz, rekombinant glikoprotein yapısında bir insan doku tipi plazminojen aktivatörüdür ve plazminojeni doğrudan doğruya plazmine aktive eder. Alteplaz intravenöz olarak uygulandığında, dolaşım sisteminde nispeten inaktif durumda kalır. Fibrine bağlandıktan sonra aktive olur ve plazminojenin plazmine dönüşümünü uyararak, fibrin pıhtının erimesine yol açar.

Nispeten fibrin-spesifik olması nedeniyle 100 mg dozda alteplaz, dolaşımdaki fibrinojen düzeylerinin küçük bir düşmeyle, 4 saatte %60 dolayına inmesine yol açar ve bu düzey, 24 saat sonra genellikle, yeniden %80’in üzerine yükselir. Uygulamadan sonraki 4. saatte plazminojen ve alfa-2-antiplazmin düzeyleri de sırasıyla yaklaşık %20 ve %35’e kadar azalır ve 24. saatte yeniden %80’in üzerine çıkar. Dolaşımdaki fibrinojen düzeyinin belirgin şekilde ve uzun süreli olarak azalması, yalnızca az sayıda hastada görülür.

Akut miyokard enfarktüsü (AME) hastaları:

Akut miyokard enfarktüsü geçiren hastalarda iki ACTILYSE® doz rejimi üzerinde çalışılmıştır. Bu iki rejimin karşılaştırmalı etkinlikleri incelenmemiştir.

AME hastalarında hızlandırılmış infüzyon:

Hızlandırılmış ACTILYSE® infüzyonu, akut miyokard enfarktüslü 41,021 hastanın dört trombolitik rejime randomize edildiği uluslararası, çok-merkezli bir araştırmada (GUSTO) incelenmiştir. Eşzamanlı i.v. heparin infüzyonu ile birlikte, 90 dakika süresince 100 mg ACTILYSE® uygulaması, s.c. ya da i.v. heparin ile birlikte 60 dakika süresince 1.5 milyon IU streptokinaz uygulamasına kıyasla, 30 günlük mortalitede azalma ile sonuçlandı (sırasıyla %6.3 ve %7.3). Otuz günlük mortalitede ACTILYSE® ile streptokinaza kıyasla görülen %1’lik mutlak azalma, istatistiksel olarak anlamlıydı (p = 0.007).

ACTILYSE® ile tedavi edilen hastalarda streptokinaz tedavisindeki hastalara göre, trombolizden 60 ve 90 dakika sonrasında, enfarktüslü damarlarda açıklık oranı daha yüksekti. 180 dakika ve daha uzun sürelerden sonra, açıklık oranlarında her hangi bir farklılık kaydedilmedi.

Yaklaşık 17,000 hasta üzerindeki geniş çaplı bir mortalite araştırmasında (ASSENT 2), alteplaz ve tenekteplazın, mortalitenin azaltılmasında terapötik olarak eşdeğer oldukları gösterilmiştir (her iki tedavi ajanı ile 30 günde %6.2). Tenekteplaz kullanımı, alteplaza kıyasla non-intrakraniyel kanamaların insidansında anlamlı bir azalmayla ilişkiliydi (%26.4’e karşı %28.9, p=0.0003). Kanama riskindeki azalma muhtemelen, tenekteplazın fibrin spesifite düzeyinin yüksek oluşuna ve vücut ağırlığına dayalı uygulama rejimine bağlıdır.

AME hastalarında 3 saatlik infüzyon:

ACTILYSE®’in plasebo ile karşılaştırıldığı çift-kör, randomize bir araştırmada (ASSET çalışması, 5013 hasta), akut miyokard enfarktüsü semptomlarının başlangıcından 5 saat içerisinde ACTILYSE® infüze edilen hastalarda 30 günlük sağkalım, plasebo ile tedavi edilenlere göre daha iyiydi. Bir aylık bütünsel mortalite oranları ACTILYSE® tedavisindeki grupta %7.2 ve plasebo tedavisindeki grupta %9.8 oldu (p = 0.001). Bu yarar, ACTILYSE® tedavisindeki hastalarda 6. ayda (%10.4), plasebo tedavisindeki hastalara (% 13.1) kıyasla devam etmekteydi (p = 0.008).

ACTILYSE®’in plasebo ile karşılaştırıldığı çift-kör, randomize bir araştırmada (721 hasta), semptomların başlangıcından 5 saat içerisinde ACTILYSE® infüze edilen hastaların, tedaviden 10-22 gün sonraki ventrikül fonksiyonları, plasebo grubuna kıyasla daha iyileşmiş bulundu; bu çalışmada kontrast ventrikülografi ile ölçülen global ejeksiyon fraksiyonu, sırasıyla %50.7 ile %48.5 idi (p = 0.01). ACTILYSE® ile tedavi edilen hastalarda kümülatif alfa hidroksi bütirat dehidrogenaz (HBD) salınımıyla ölçülen enfarktüs boyutlarında, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla %19 azalma bulunmaktaydı (p = 0.001). ACTILYSE® ile tedavi edilen hastalar, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla, anlamlı olarak daha az sayıda kardiyojenik şok (p = 0.02), ventriküler fibrilasyon (p < 0.04) ve perikardit (p = 0.01) atakları geçirdiler. ACTILYSE® tedavisindeki hastalarda 21 günlük mortalite, plasebo tedavisi gören hastalardaki %6.3’e kıyasla, %3.7’ye azalmıştı (tek yanlı p = 0.05). Edinilen veriler bu çalışma için, mortalitede anlamlı bir azalmayı kesin bir şekilde göstermemekle birlikte, ASSET çalışmasının sonuçlarıyla desteklenen bir eğilimi işaret etmektedir.

Semptomların başlangıcından 6 ile 24 saat arasında tedavi gören 5711 AME hastasının yer aldığı plasebo kontrollü bir araştırmada (LATE), 3 saat süreyle 100 mg ACTILYSE® infüzyonu plasebo ile karşılaştırıldı. ACTILYSE® ile, 30 günlük mortalitede %14.1 (%95 GA %0 - 28.1, p >0.05) düzeyinde, anlamlı olmayan bir azalma gözlendi. Semptomların başlangıcından 12 saat içinde tedavi gören hastalar üzerinde, önceden tanımlanmış bir sağkalım analizinde, mortalitede ACTILYSE® lehine %25.6 (%95 GA %6.3 - 45, p = 0.023) düzeyinde anlamlı bir azalma gözlendi.

Pulmoner embolizm hastaları:

Anjiyografi ile belgelendirilmiş akut masif akciğer embolisi olan 63 hastada alteplaz ve ürokinaz ile yürütülen karşılaştırmalı randomize bir araştırmada, her iki tedavi grubunda da, pulmoner embolinin indüklediği pulmoner hipertansiyonda anlamlı bir azalma görüldü. Pulmoner hemodinami, ACTILYSE® ile, ürokinazdan anlamlı derecede daha hızlı bir şekilde düzeldi. Akut iskemik inme hastaları:

Akut iskemik inme alanında çeşitli çalışmalar yürütülmüştür. NINDS çalışması, üst yaş sınırının olmadığı tek çalışmadır; başka bir deyişle 80 yaşın üzerindeki hastalar da çalışmaya alınmıştır. Bütün diğer randomize araştırmalarda 80 yaşın üzerindeki hastalar çalışma dışı bırakılmıştı.

Dolayısıyla, bu hasta grubundaki tedavi kararları, hasta birey bazında özel bir dikkat gerektirmektedir.

Plasebo kontrollü, çift-kör iki araştırmada (NINDS t-PA İnme Araştırması, Bölüm 1 ve Bölüm 2), ölçülebilir nörolojik defisiti olan ve semptomların başlangıcından 3 saat içerisinde tarama çalışmaları tamamlanarak, çalışma tedavisine başlanabilen hastalar kaydedildi. Semptomatik intrakraniyel hemoraji (SIKH) varlığını dışlamak amacıyla, tedaviden önce bir bilgisayarlı beyin tomografisi (BT) taraması yapıldı. Aynı zamanda, kanama riskiyle ilişkili tabloları olan, minör nörolojik defisitleri olan, çalışma tedavisine başlanmadan önce semptomları hızla düzelen, ya da kan glukozu <50 mg/dL veya >400 mg/dL olan hastalar da çalışma dışında bırakıldı. Hastalar 0.9 mg/kg ACTILYSE® (en fazla 90 mg) ya da plasebo almak üzere randomize edildi. ACTILYSE® başta 1 dakika süreyle dozun %10’u bolus, ve daha sonra kalan miktarın 60 dakika içinde, sürekli intravenöz infüzyonu şeklinde uygulandı.

İlk çalışmada (NINDS - Bölüm 1, n = 291), inme başlangıcından 24 saat sonra nörolojik düzelme değerlendirildi. Primer sonlanım noktası olan, Ulusal Sağlık Enstitüleri İnme Skalası (NIHSS) skorunda 4 puan ya da üzerinde iyileşme veya tam iyileşme (NIHSS skoru = 0) gösteren hastaların oranı, tedavi grupları arasında anlamlı farklılık göstermemekteydi. Barthel İndeksi, Modifiye Rankin Skalası (mRS), Glasgow Sonuçlanım Skalası ve NIHSS inme değerlendirme skalaları kullanılarak yapılan ikinci bir analizde ACTILYSE® ile, 3 aylık sonuçlanımlarda iyileşme olduğu görüldü. İkinci bir çalışmada (NINDS - Bölüm 2, n = 333), primer sonlanım ölçümü olarak, 3 aydaki klinik sonuçlanım değerlendirildi. Elverişli bir sonuçlanım, aşağıdaki dört inme değerlendirme skalası kullanılarak, hiç ya da minimal engellilik şeklinde tanımlanmıştı; Barthel İndeksi (skor >95), Modifiye Rankin Skalası (skor <1), Glasgow Sonuçlanım Skalası (skor = 1) ve NIHSS (skor <1). ACTILYSE® grubunda elverişli bir sonuçlanım için olasılık oranı (OO) 1.7 idi (%95 GA: 1.2 - 2.6). Hiç ya da minimal engellilik (mRS, 0 - 1) gösteren hastaların sayısında plaseboya kıyasla mutlak artış %13 oldu (OO, 1.7; %95 GA: 1.1 - 2.6). Aynı zamanda başka nörolojik ve engellilik skalalarında da ACTILYSE® ile sabit ve tutarlı bir yarar görülmekteydi. İkincil analizlerde, dört inme skalasının hepsinde de medyan skorların gösterdiği şekilde, sabit ve tutarlı fonksiyonel ve nörolojik düzelme olduğu ortaya konuldu. Bu sonuçlar, çalışmanın 1. bölümünde gözlenen 3 aylık tedavi etkileriyle yüksek derecede tutarlılık içindeydi. ACTILYSE® tedavisini izleyerek tüm nedenlere bağlı 90 günlük mortalite, SIKH ve yeni iskemik inme insidansları, ACTILYSE® tedavisinden sonraki 36 saat içerisinde plaseboya kıyasla, semptomatik intrakraniyel hemoraji (NINDS tanımlaması doğrultusunda) insidansında anlamlı bir yükselme varlığına işaret ediyordu (ACTILYSE® %6.4; plasebo %0.65). ACTILYSE® tedavisindeki hastalarda tüm nedenlere bağlı 90 günlük mortalite ya da şiddetli engellilik insidanslarında plaseboya kıyasla artış bulunmamaktaydı (ACTILYSE® %20.5; plasebo %17.3).

Altı büyük randomize klinik araştırma üzerinde yapılan toplu bir analizde (NINDS - Bölüm 1 ve 2, iki ECASS araştırması ve ATLANTIS Bölüm A ve B), ACTILYSE® ya da plasebo ile tedavi edilen hastalardaki engellilik durumu değerlendirildi. Bu analizde ACTILYSE® ile tedaviye kadar olan süre azaldıkça, 3 ayda elverişli bir sonuçlanım alınma olasılığı artmaktaydı. ACTILYSE® ile tedavi edilen hastalarda görülen semptomatik intrakraniyel hemoraji oranı %5.9, kontrollerde ise %1.1 bulundu (p < 0.0001), ve bu durum yaş ile ilişkili, ama tedaviye kadar geçen süreyle ilişkili değildi. Bu analiz, ACTILYSE® ile hızla tedavinin, daha iyi 3 aylık sonuçlanımlarla ilişkili olduğunu güçlü bir şekilde doğrulamaktadır. Aynı zamanda terapötik aralığın 4.5 saate kadar uzayabileceğine yönelik kanıt oluşturmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Dağılım, biyotransformasyon ve eliminasyon:

Alteplaz dolaşımdan hızla temizlenir ve esas olarak karaciğerde metabolize edilir (plazma klirensi 550-680 mL/dk). Plazma yarı ömrü t1/2 alfa 4-5 dakikadır. Bu değer, uygulamadan 20 dakika sonra, plazmada başlangıçtaki değerin %10’undan daha azının bulunduğu anlamındadır. Derin kompartmanda bulunan geri kalan miktar için, 40 dakika civarında bir beta yarı ömrü ölçülmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve ipek maymunlarında yürütülen subkronik toksisite çalışmalarında, yüksek dozlarda kanama eğiliminde artışın dışında, beklenmedik başka hiçbir yan etki bulunmamıştır.

Mutajenik testlerde, mutajenik bir potansiyelin varlığına yönelik hiçbir gösterge elde edilmemiştir.

Gebe hayvanlarda, farmakolojik olarak etkili dozların i.v. infüzyonundan sonra, teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Tavşanlarda embriyotoksisite (embriyoletalite, büyüme retardasyonu), 3 mg/kg/gün’ün üzerindeki dozlarla indüklenmiştir. Sıçanlarda 10 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda, peri-post natal gelişim ya da fertilite parametreleri üzerinde hiç etki gözlenmemiştir.