5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kalsiyum kanal blokörleri

ATC-Kodu: C08 CA05

Etki mekanizması

Nifedipin, 1,4-dihidropiridin türevi bir kalsiyum antagonistidir. Kalsiyum antagonistleri, kalsiyum kanallarından hücre içine kalsiyum girişini inhibe etmektedir. Nifedipin, özellikle miyokard hücreleri, koroner arterlerin düz kas hücreleri ve periferik damarlar üzerinde etkili olmaktadır.

Nifedipin arteriyollerde düz kas tonusunu azaltır, böylece artmış periferik direnci ve dolayısıyla kan basıncını düşürür. Tedavinin başlangıcında kalp hızında ve buna bağlı olarak kardiyak atım hacminde geçici refleks bir artış olabilir. Ancak, bu, vazodilatasyonu kompanse edecek düzeyde değildir. Ayrıca, nifedipin, gerek kısa, gerekse uzun dönemli tedavilerde, sodyum ve su ekskresyonunu arttırır. Nifedipinin kan basıncını düşürücü etkisi, özellikle hipertansif hastalarda belirgindir.

Nifedipin, kalpte, koroner arterleri dilate etmekte, özellikle de büyük damarları etkilemekte, hatta kısmi stenozlu alanlarda bile etkisini göstermektedir. Ayrıca, nifedipin koroner arterlerin vasküler düz kas tonusunu azaltarak vazospazmı önlemektedir. Sonuç olarak, post-stenotik kan akımı ve oksijen temini artar. Buna paralel olarak, nifedipin, periferik direnci düşürerek oksijen gereksinimini azaltmaktadır (afterload). Nifedipinin uzun dönemli kullanımıyla, yeni aterosklerotik lezyonların oluşumu da önlenebilmektedir.

Klinik etkinlik

En az bir ilave risk faktörü taşıyan, 6321 yüksek tansiyonlu hastanın 3-4.8 yıl boyunca takip edildiği çok uluslu, randomize, çift kör, prospektif bir çalışmada, ADALAT CRONO’nun (Nifedipin GITS’in) kardiyovasküler ve serebrovasküler olayları standart bir diüretik kombinasyonu ile kıyaslanabilecek derecede azaltabileceği gösterilmiştir.

5 yıllık bir izleme dönemi olan ve iyi uygulama standart tedavisi gören stabil angina pektorisli 7665 hastanın katıldığı çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü, çift kör ACTION çalışmasında, ADALAT CRONO ve plasebonun klinik sonuçlar üzerindeki etkileri araştırılmıştır.

Etkinlik için birincil sonlanım noktası (birleşik herhangi bir sebepten ölüm, akut miyokardiyal enfarktüs, refrakter angina, yeni açık kalp yetmezliği, sekel bırakıcı inme ve çevresel revaskülarizasyonun oranı), ADALAT CRONO’ya ayrılan hastalar (n=3825) ve plaseboya ayrılan hastalar (n=3840) arasında değişiklik göstermemiştir (P=0,54).

Anjinası olan 3997 hipertansiyon hastasının katıldığı önceden tanımlanmış bir alt grup analizinde başlangıç düzeyinde ADALAT CRONO, birincil etkililik sonlanım noktasında %13’lük belirgin bir düşüşe neden olmuştur.

ADALAT CRONO’nun, birincil güvenlilik sonlanım noktası (birleşik herhangi bir nedenden ölüm, akut miyokardiyal enfarktüs ve sakat bırakıcı inmenin oranı) her iki tedavi grubunda da benzer olduğundan güvenilir olduğu gösterilmiştir (P=0,86).

ADALAT CRONO’nun önceden tanımlanmış üç ikincil sonlanım noktası üzerinde pozitif bir etkisi vardır. Birleşik ölüm, majör kardiyovasküler vakalar, revaskülarizasyon ve koroner anjiyografi (CAG) oranı % 11 (P=0,0012) azalmıştır; ana neden koroner anjiyografi ihtiyacındaki belirgin azalmadır. Nifedipin grubunda, plasebo ile

karşılaştırıldığında ilk vaka olarak 150’den az CAG görülmüştür. Vasküler vakalar % 9 (P=0.027) oranında düşmüştür; ana neden perkütanöz koroner müdahale ve by-pass ameliyatı ihtiyacındaki azalmadır. Toplamda, nifedipin grubunda, plasebo ile

5.2. Farmakokinetik özellikler

ADALAT CRONO tabletleri, 24 saati aşkın bir süre hemen hemen sabit bir oranda nifedipin sağlayacak şekilde formüle edilmiştir. Nifedipin, tabletten, membran kontrollü ozmotik itici-çekici (push-pull) proses ile salınmaktadır. Salım, gastrointestinal pH veya motiliteden bağımsızdır. Yutulduktan sonra, tabletteki biyolojik olarak inert komponentler, gastrointestinal kanaldan geçişte intakt olarak kalır ve çözünmeden feçesle atılır.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra, nifedipin hemen hemen tümüyle absorbe olur. Hızlı salımlı nifedipin formülasyonlarının (ADALAT kapsül), sistemik yararlanımı ilk geçiş etkisine bağlı olarak %45-56 arasındadır. Kontrollü salımlı ADALAT CRONO tabletin, kapsüle göre rölatif biyoyararlanımı ise %68-86 civarındadır ve ilk dozdan sonra, yaklaşık 6-12 saat içinde plato oluşturmaktadır. Tok karnına uygulama, absorpsiyon oranını hafifçe değiştirir ancak bunun ilacın mevcudiyeti üzerinde bir etkisi yoktur.

Tekrarlanan dozları takiben, 24 saati aşkın bir süre ile rölatif olarak sabit plazma konsantrasyonları sağlanmaktadır. ADALAT CRONO 30 için pik plazma

konsantrasyonu, 20-21 ng/ml, pik plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı ise 12-15 saattir.

ADALAT CRONO tabletlerin pik plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve pik plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi (tmaks) aşağıda verilmiştir:

Cmaks (l^g/ml) tmaks (saat)

ADALAT CRONO 20 mg 6 - 9 4 - 16 *

kontrollü salım tableti

ADALAT CRONO 30 mg 20 - 21 12 - 15 *

kontrollü salım tableti

ADALAT CRONO 60 mg 43 - 55 7 - 9 *

kontrollü salım tableti

* Plazma konsantrasyon-zaman grafiği plato görünümünde olduğundan tmaks açıkça belirlenememiştir.

Dağılım:

Nifedipin plazma proteinlerine (albumin) yaklaşık % 95 oranında bağlanır. İntravenöz uygulama sonrası, dağılım yarı ömrü 5-6 dakika olarak tayin edilmiştir.

Biyotransformasyon:

Oral olarak uygulanan nifedipin, sindirim kanalında ve karaciğerde başlıca oksidasyon yoluyla metabolize olur. Metabolitler, farmakodinamik aktivite göstermez.

Nifedipin, metabolitleri halinde başlıca böbrekler ve yaklaşık % 5-15 oranında safra ile atılır. İdrarda bulunan değişmemiş madde miktarı % 0.1’den azdır.

Eliminasyon:

Klasik formülasyonlarda (ADALAT kapsüller), terminal eliminasyon yarılanma ömrü 1.7

- 3.4 saattir. Osmotik tabletten nifedipin salınımı ve absorpsiyon süresince plato benzeri bir plazma konsantrasyonu sağlandığı için, ADALAT CRONO alındıktan sonraki terminal yarılanma ömrü anlamlı bir parametre değildir. Son dozun salınımından ve absorpsiyonundan sonra, plazma konsantrasyonu klasik formülasyonlarda görülen yarılanma-ömrü ile azalır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

30 mg ve 60 mg’lık ADALAT CRONO’nun kullanımını takiben nifedipinin farmakokinetiği doz ile orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kişilerde ise total klirens azalır. Ciddi vakalarda doz azaltılması gerekli olabilir (bkz. “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Böbrek yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek ve tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel gibi konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Akut toksisite

Akut toksisite çalışmaları çeşitli hayvan türlerinde yapılmış ve elde edilen sonuçlar aşağıda verilmiştir:

• % 95 Güven aralığı

Subakut ve subkronik toksisite

Sıçanlara 13 hafta boyunca günde 50 mg/kg vücut ağırlığı; köpeklere 4 hafta boyunca günde 100 mg/kg vücut ağırlığındaki dozlar oral olarak uygulandığında, bu dozlar toksik etkiler göstermeksizin tolere edilmiştir.

Köpekler, 6 gün boyunca uygulanan 0.1 mg / kg / gün’lük intravenöz dozları zarar görmeden tolere etmişlerdir. Sıçanlara 3 hafta boyunca ugulanan 2.5 mg / kg / günlük intravenöz dozlar da herhangi bir zarar göstermeksizin tolere edilmiştir.

Kronik toksisite

Köpekler, 1 yıl boyunca 100 mg / kg / gün’e kadar olan dozlan toksik etki göstermeksizin tolere etmişlerdir. Sıçanlarda toksik etkiler, yiyecekte 1000 ppm’den fazla konsantrasyonlarda (5-7 mg/kg) ortaya çıkmıştır.

Karsinojenite

Sıçanlar üzerinde yapılan 2 yıl süreli bir çalışmada, nifedipinin karsinojenik etkisi olduğuna dair bir kanıt bulunmamıştır.

Mutajenite

Mutajen etkileri değerlendirmek için farelerde, Ames testi, Dominan-letal test ve Micronucleus testi uygulanmıştır. Testlerde nifedipinin mutajenik etkisi olduğuna dair bir kanıt bulunamamıştır

Üreme toksikolojisi

Nifedipinin, sıçanlar, fareler ve tavşanlarda sayısal anomaliler, ekstremite anomalileri, yarık damak, yarık sternum ve kaburga anomalileri dahil olmak üzere teratojenik bulgulara neden olduğu gösterilmiştir.

Sayısal anomaliler ve ekstremite şekil bozuklukları tehlike arz eden uterin kan akışının bir sonucu olabilir ancak bu durum, yalnızca nifedipin ile tedavi edilen hayvanlarda organogenez dönemi bittikten sonra da gözlenmiştir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda embriyotoksik, fetotoksik ve teratojenik etkiler görülmüştür. Hayvanlarda bu etkilerin görülmesine yol açan dozlar, toksik olmakla birlikte, insanlar için tavsiye edilen maksimum dozdan defalarca daha yüksektir.