5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kortikosteroidler, potent (grup 111) A TC kodu: D07AC14

Topikal uygulamayı takiben, ADVANTAN, iltihabi ve alerjik deri reaksiyonların yanısıra hiperproliferasyon ile seyir eden süreçleri de baskılayarak, objektif semptomları (eritem, ödem, sulanma) ve sübjektif şikayetleri (kaşıntı, yanma, ağrı) geriletir.

Metilprednisolon aseponat’ın intraselüler glukokortikoid reseptörlerine bağlandığı ve özellikle bunun ciltteki esterin parçalanma reaksiyonundan sonra oluşan ana metabolit 6a-metilprednisolon-17-propionat için de geçerli olduğu bilinmektedir.

DNA’nm bazı bölgelerine bağlanan steroid reseptör kompleksi, bir seri biyolojik etki oluşumunu tetikler.

Steroid reseptör kompleksinin bağlanması, makrokortin sentezinin indüklenmesi ile sonuçlanır. Makrokortin, araşidonik asit serbestlenmesin i ve böylece prostaglandinler, lökotrienler gibi enflamasyon medyatörlerinin oluşumunu, inhibe eder.

Glukokortikoidlerin immünosüpresif etkisi, şimdiye kadar tam olarak anlaşılmamış olan sİtokin sentezi inhibisyonu ve antimitotik etki ile açıklanabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:
Metilprednisolon aseponat tüm formülasyonlardan cilde geçebilir.

Topikal kortikoidin perkütan absorbsiyon oranı ve derecesi; bileşiğin kimyasal yapısı, ilacın bileşimi, ilaç içerisinde bileşiğin konsantrasyonu, maruz kalma koşulları (tedavi bölgesi, maruz kalma süresi, açık veya oklüzif) ve derinin durumu (deri hastalığının türü ve şiddeti, anatomik bölge vs.) gibi faktörlere bağlıdır.

Metilprednisolon aseponatın stratum komeum çıkarılarak hasar verilmiş olan deriye uygulanması sonucunda perkütan absorpsiyon belirgin oranda daha yüksek olmuştur (dozun % 13-27’sİ). Yetişkin psöriyatik ve atopik hastalarda metilprednisolon aseponat’ın ADVANTAN’ın yağlı pomat formundan perkütan absorpsiyonu yaklaşık %2.5 bulunmuştur.

Dağılım
: Stratum komeum ve canlı derideki konsantrasyon, dıştan içe doğru azalmaktadır.

Bivotransformasvon:
Metilprednisolon aseponat, epidermis ve dermis’de ana metaboliti olan ve kortikoid reseptörüne daha sıkı bağlanan, 6a-metilprednisolon-17-propionat’a hidroliz edilir. Bu hidroliz derideki "biyoaktivasyona" işaret eder.

Sistemik dolaşıma ulaştıktan sonra metilprednisolon aseponatın ana metaboliti 6a-metilprednİsoJon-17-propionat hızla glukuronik aside bağlanır ve sonuçta inaktive olur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik tolerans çalışmalarında, tekrarlanan subkutan ve dermal uygulamalarla yapılan çalışmalarda, metilprednisolon aseponat tipik bir glukokortikoid etki profili göstermiştir. Bu sonuçlardan yola çıkılarak, ADVANTAN’ ın terapötik kullanımını takiben, tipik glukokortikoid yan etkileri dışında başka bir etki, geniş alanlara uygulama ve/veya oklüzif tedavi gibi uç koşullarda dahi, beklenmez.

ADVANTAN ile gerçekleştirilen embriyotoksisite çalışmalan, diğer glukokortikoidler için tipik olan sonuçları vermiştir, yani uygun test sisteminde embriyoletal ve/veya teratojenik etkiler oluşmuştur. Bu bulgular ışığında, ADVANTAN gebelik esnasında reçetelenirken özel dikkat gerektirmektedir. Epidemiyolojik çalışmaların sonuçlan, “4.6 Gebelik ve laktasyon” bölümünde özetlenmiştir.

Gerek bakteri ve memeli hücrelerinin gen mutasyonu taramasına ilişkin in vitro çalışmalar, gerekse kromozom ve gen mutasyonu taramasına ilişkin in vitro ve in vivo çalışmalar, metilprednisolon aseponatın herhangi bir genotoksik potansiyeli olduğunu göstermemiştir.

Metilprednisolon aseponat kullanılarak spesifik tümör oluşumu çalışması yürütülmemiştir.Yapı, farmakolojik etki mekanizması ile İlgili bilgiler ve uzun süre uygulama ile sistemik tolerans çalışmalarından elde edilen sonuçlar, tümör oluşum riskinde bir artış olabileceğine dair bir bulgu vermemektedir. ADVANTAN’ m tavsiye edilen kullanım şartlarına uyulduğu takdirde dermal uygulaması sonucunda sistemik immünosüpresif etkiye ulaşılmadığından, tümör oluşumuna yönelik bir etkisinin olması beklenmemektedir.

Metilprednisolon aseponat ve ADVANTAN formülasyonlarının cilt ve mukoza üzerindeki lokal tolerans çalışmalannda, glukokortikoidlerin bilinen lokal yan etkilerinden başka bir bulgu kaydedilmemiştir.

Kobaylarda yapılan çalışmalarda metilprednisolon aseponatın ciltte duyarlılığı artıncı bir etki potansiyeli görülmemiştir.