5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Kortikosteroidler, potent (grup III)

ATC kodu: D07AC14

Topikal uygulamayı takiben, ADVANTAN iltihabİ ve alerjik deri reaksiyonların yanısıra hiperproliferasyon ile seyir eden süreçleri de baskılayarak, objektif semptomları (eritem, ödem, sulanma) ve sübjektif şikayetleri (kaşıntı, yanma, ağrı) geriletir.

Metilprednisolon aseponat’ın intraselüler glukokortikoid reseptörlerine bağlandığı ve özellikle bunun ciltteki esterin parçalanma reaksiyonundan sonra oluşan ana metabolit 6a-metilprednisolon-17-propionat için de geçerli olduğu bilinmektedir.

DNA’nın bazı bölgelerine bağlanan steroid reseptör kompleksi, bir seri biyolojik etki oluşumunu tetikler.

Steroid reseptör kompleksinin bağlanması, makrokortin sentezinin indüklenmesi ile sonuçlanır. Makrokortin, araşidonik asit serbestlenmesini ve böylece prostaglandinler, lökotrienler gibi enflamasyon medyatörlerinin oluşumunu inhibe eder.

Glukokortikoidlerin immünosüpresif etkisi, şimdiye kadar tam olarak anlaşılmamış olan sitokin sentezi inhibisyonu ve antimitotik etki ile açıklanabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: Metilprednisolon aseponat tüm formülasyonlardan cilde geçebilir.

Topikal kortikoidin perkutan absorbsiyon oranı ve derecesi; bileşiğin kimyasal yapısı, ilacın bileşimi, ilaç içerisinde bileşiğin konsantrasyonu, maruz kalma koşulları (tedavi bölgesi, maruz kalma süresi, açık veya oklüzİf) ve derinin durumu (deri hastalığının türü ve şiddeti, anatomik bölge vs.) gibi faktörlere bağlıdır.

Metilprednisolon aseponatın stratum komeum çıkarılarak hasar verilmiş olan deriye uygulanması sonucunda perkütan absorpsiyon belirgin oranda daha yüksek olmuştur (dozun %13-27’si). Yetişkin psöriyatik ve atopİk hastalarda metilprednisolon aseponat’m ADVANTAN’ın yağlı pomat formundan perkütan absorpsiyonu yaklaşık %2.5 bulunmuştur.

Dağılım: Stratum komeum ve canlı derideki konsantrasyon, dıştan içe doğru azalmaktadır.

B ivotrasformasvon: Metilprednisolon aseponat, epidermis ve dermİs’de ana metaboliti olan ve kortikoid reseptörüne daha sıkı bağlanan, 6a-metilprednisolon-17-propionat’a hidroliz edilir. Bu hidroliz derideki "biyoaktivasyona" İşaret eder.

Sistemik dolaşıma ulaştıktan sonra metilprednisolon aseponatın ana metaboliti olan 6a-metiJprednisolon-17-propionat, hızla glukuronik aside bağlanır ve sonuçta ınaktive olur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemİk toleransı değerlendirmek için, tekrarlanan subkutan ve dermal uygulamalarla yapılan çalışmalarda, metilprednisolon aseponat tipik bir glukokortikoid etki profili göstermiştir. Bu sonuçlardan yola çıkılarak, ADVANTAN’ ın terapötik kullanımını takiben, tipik glukokortikoid yan etkileri dışında başka bir etki, geniş alanlara uygulama ve/veya oklüzif tedavi gibi uç koşullarda dahi, beklenmez.

ADVANTAN ile gerçekleştirilen embriyotoksisite çalışmaları, diğer glukokortikoidler için tipik olan sonuçları vermiştir; yani uygun test sisteminde embriyoletal ve/veya teratojenik etkiler oluşmuştur. Bu bulgular ışığında, ADVANTAN gebelik esnasında reçetelenirken özel dikkat gerektirmektedir. Epidemiyolojik çalışmaların sonuçlan, “4.6 Gebelik ve laktasyon” bölümünde özetlenmiştir.

Gerek bakteri ve memeli hücrelerinin gen mutasyonu taramasına ilişkin in vitro çalışmalar, gerekse kromozom ve gen mutasyonu taramasına ilişkin in vitro ve in vivo çalışmalar, metilprednisolon aseponatın herhangi bir genotoksik potansiyeli olduğunu göstermemiştir.

Metilprednisolon aseponat kullanılarak spesifik tümör oluşumu çalışması yürütülmemiştir. Yapı, farmakolojik etki mekanizması ile ilgili bilgiler ve uzun süre uygulama ile sistemik tolerans çalışmalarından elde edilen sonuçlar, tümör oluşum riskinde bir artış olabileceğine dair bir bulgu vermemektedir. ADVANTAN’ın tavsiye edilen kullanım şartlanna uyulduğu takdirde dermal uygulaması sonucunda sistemik İmmünosupresif etkiye ulaşılmadığından, tümör oluşumuna yöneklik bir etkisinin olması beklenmemekledir.

Metilprednisolon aseponat ve ADVANTAN formülasyonlannın cilt ve mukoza üzerindeki lokal tolerans çalışmalarında, glukokortikoidlerin bilinen lokal yan etkilerinden başka bir bulgu kaydedilmemiştir.

Kobaylarda yapılan çalışmalarda metilprednisolon aseponatın ciltte duyarlılığı artırıcı bir etki potansiyeli görülmemiştir.