5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihistaminikler - Hı antagonistleri, ATC kodu: R06A X27. Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım grubu için nazal dekonjestanlar, ATC

kodu:R01BA52.

Etki mekanizması:

AERIUS D-12’nin farmakodinamik özellikleri, bileşenlerinin farmakodinamik özellikleriyle doğrudan ilişkilidir.

Desloratadin selektif periferik histamin Hı-reseptör antagonisti aktivite gösteren, sedasyon yapmayan, uzun etkili bir histamin reseptör antagonistidir. Desloratadin, oral uygulamadan sonra santral sinir sistemine geçişinin olmaması nedeniyle, periferik histamin Hı-reseptörlerini selektif olarak bloke eder.

Desloratadin, yapılan in vitro çalışmalarda antialerjik özellikler göstermiştir. İnsan mast hücreleri ve bazofıllerden IL-4, IL-6, IL-8 ve IL-13 gibi proinflamatuvar sitokinlerin saliminin inhibisyonu ve endotel hücreleri üzerindeki P-selektin adezyon molekülü ekspresyonunun inhibisyonu bu etkiler arasındadır.

Desloratadin santral sinir sistemine kolayca penetre olmaz. Erişkinlerde yürütülen bir tek doz çalışmasında 5 mg desloratadin, sübjektif uyku halinin şiddetlenmesi veya uçuşla ilgili faaliyetleri de kapsayan, standart uçuş performansı ölçümlerini etkilememiştir. Kontrollü klinik araştırmalarda, önerilen günlük 5 mg dozda, plaseboya kıyasla somnolans insidansında bir artış olmamıştır. Desloratadin klinik araştırmalarda, günlük 7.5 mg dozda bile, psikomotor performansı etkilememiştir.

Psödoefedrin sülfat (d-izoefedrin sülfat), P-mimetik aktiviteye kıyasla çoğunlukla a—mimetik aktivite gösteren bir sempatomimetik ajandır. Psödoefedrin sülfat oral uygulamadan sonra, vazokonstriktif etkisi sonucunda nazal dekonjestan etki gösterir. Ayrıca, post-gangliyonik sinir uçlarından adreneıjik mediyatörlerin salınımına bağlı olarak, indirekt bir sempatomimetik etki de göstermektedir.

Psödoefedrin önerilen dozlarda oral yoldan uygulandığında, kan basıncında artış, taşikardi ya da merkez sinir sisteminin uyarılması belirtileri gibi başka sempatomimetik etkilere de yol açabilmektedir.

Klinik çalışmalar:

Desloratadin ve psödoefedrin kombinasyonunun klinik etkililik ve güvenliliği, mevsimsel alerjik riniti olan, 12 ile 78 yaşları arasında 1,248 hastayı kapsayan 2 haftalık çok-merkezli, randomize, paralel gruplu iki klinik araştırmada değerlendirilmiştir. Bu hastaların 414’üne AERIUS D-12 verilmiştir. Her iki araştırmada da AERIUS D-12’nin antihistaminik etkinliği, nazal konjesyon dışındaki total semptom skoru yoluyla ölçülmüş ve 2 haftalık tedavi süresince tek başına psödoefedrinden anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur. AERIUS D-12’nin dekonjestan etkinliği de nazal dolgunluk/konjesyon yoluyla ölçülmüş ve 2 haftalık tedavi süresince tek başına desloratadinden anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Desloratadin ve Psödoefedrin:

Desloratadin ve psödoefedrin ile yürütülen bir tek doz farmakokinetik çalışmasında, desloratadin maksimum plazma konsantrasyonlarının ortaya çıkması için gereken ortalama süre (Tmaks), dozdan sonraki 4-5 saat olmuş ve ortalama doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks) ile konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA), sırasıyla yaklaşık 1.09 ng/ml ve 31.6 ng-sa/ml düzeylerinde gözlenmiştir. Psödoefedrin için ortalama Tmaks dozdan sonraki 6-7 saat olmuş ve ortalama doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks ve EAA), sırasıyla yaklaşık 263 ng/ml ve 4.588 ng-sa/ml düzeylerinde gözlenmiştir. Desloratadinin biyoyararlanımı 5 ile 20 mg aralığında doz ile orantılıdır. Besinler desloratadin veya psödoefedrinin biyoyararlanımını (Cmaks ve EAA) etkilemez. Desloratadinin yarı-ömrü 27.4 saattir. Psödoefedrinin belirgin yarı-ömrü 7.9 saattir.

Normal sağlıklı gönüllülerde 14 gün süreyle oral desloratadin ve psödoefedrin uygulamasından sonra, desloratadin, 3-hidroksidesloratadin ve psödoefedrin için kararlı durum koşullarına 10. günde ulaşılmıştır. Desloratadin için kararlı durum ortalama doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks ve EAA(0_i2 sa)X sırasıyla yaklaşık 1.7 ng/ml ve 16 ng-sa/ml düzeylerinde gözlenmiştir. Psödoefedrin için kararlı durum ortalama doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve EAA(o-i2 sa), 459 ng/ml ve 4.658 ng-sa/ml düzeylerinde gözlenmiştir.

Dağılım:

Desloratadin:

Desloratadin plazma proteinlerine orta derecede (%83 - %87 ) bağlanır.

Psödoefedrin:

Psödoefedrin sülfat plazma proteinlerine orta derecede bağlanır ve psödoefedrinin plasentayı ve hematoensefalik bariyeri geçtiği varsayılmaktadır.

Etkin madde emziren kadınlarda süte geçmektedir.

Metabolizma:

Desloratadin:

Bir farmakolojik ve klinik araştırmalar serisinde, olguların %6’sında desloratadin konsantrasyonları daha yüksek bulunmuştur. Bu yavaş metabolize edici fenotipin prevalansı siyah erişkinlerde beyaz erişkinlere kıyasla daha yüksektir (%18’e kıyasla %2); ancak bu olgulardaki güvenilirlik profili, genel popülasyondakinden farklı değildir. Sağlıklı erişkin olgularda tablet formülasyonuyla yürütülen bir çok dozlu farmakokinetik çalışmada, dört olgunun desloratadini yavaş metabolize ettiği bulunmuştur. Bu olgularda 7. saat civarındaki Cmaks konsantrasyonu yaklaşık 3 kat daha yüksektir ve terminal fazdaki yarılanma ömrü 89 saat civarındadır.

Desloratadin metabolizmasından sorumlu enzim henüz tanımlanmamış olduğundan diğer ilaçlarla olabilecek bazı etkileşimler tamamen gözardı edilememektedir. Desloratadin CYP3A4’ü in-vivo ortamda inhibe etmez ve in-vitro çalışmalar bu tıbbi ürünün CYP2D6’yı inhibe etmediğini ayrıca P-glikoproteinin substratı veya inhibitörü olmadığını göstermiştir.

Psödoefedrin:

Psödoefedrin karaciğerde, N-demetilasyon yoluyla inaktif bir metabolite tam olmayan bir şekilde (<%1) metabolize edilir. İlaç ve metabolitinin eliminasyonu, böbrekler yoluyladır. Verilen psödoefedrin dozunun %55-96’sı, değişmeksizin idrarla vücuttan uzaklaştırılır.

Eliminasvon:

Desloratadin:

Desloratadinin terminal faz yanlanma ömrü yaklaşık 27 saattir. Desloratadinin birikim derecesi, yarılanma ömrü (yaklaşık 27 saat) ve günde tek doz uygulama sıklığı ile uyumludur. Desloratadinin eliminasyonu hem idrar hem dışkıda eşit şekilde tespit edilmiştir.

Psödoefedrin sülfat:

Psödoefedrin sülfatın insanlardaki yanlanma ömrü, üriner pH 6 civannda iken, 5 ile 8 saat arasında değişmektedir. Etkin madde ve aktif metaboliti idrar ile atılırlar; uygulanan dozun %55-75’i değişmemiş halde atılır. İdrar asidik olduğunda (pH 5), atılım hızı artar ve etki süresi kısalır. İdrarın alkalinize olması durumunda, rezorpsiyon parsiyel olarak gerçekleşmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Desloratadin ve psödoefedrin ile klinik-öncesi çalışma yürütülmemiştir. Ancak desloratadin ile elde edilen klinik-dışı veriler, güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesine yönelik konvansiyonel çalışmalar temelinde, insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir.

Desloratadin ve loratadin ile yürütülen çalışmalarda karsinojenik potansiyelin bulunmadığı gösterilmiştir.

Akut ve çok dozlu çalışmalarda kullanılan loratadin/psödoefedrin sülfat kombinasyonu düşük düzeyde bir toksisite göstermiştir. Kombinasyon, tekil bileşenlerinden daha toksik değildi ve gözlenen etkiler genellikle psödoefedrin bileşeniyle ilişkilidir.

Üreme toksisitesi çalışmalarında, loratadin/psödoefedrin kombinasyonu sıçanlara günde 150 mg’ye kadar dozlarda ve tavşanlara günde 120 mg/kg’a kadar dozlarda oral yolla uygulandığında teratojeniteye yol açmamıştır.