FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Öksürük ve soğuk algınlığı preparatları

ATC kodu: R05X

A-FERİN bile şimindeki maddelerin özellikleri sayesinde soğuk algınlığı ile gripal enfeksiyonlarda rastlanan kırıklık, halsizlik, ateş yükselmesi, burun nezlesi, üst solunum yolları konjesyonu gibi belirtileri gidererek hastayı rahatlatır.

Parasetamol: 

Parasetamol, analjezik ve antipiretik bir ajandır. Parasetamolün terapötik etkilerinin, siklooksijenaz enziminin inhibisyonu sonucu prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Parasetamolün periferik siklooksijenaza oranla santral siklooksijenaz üzerine daha etkili inhibitör olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Parasetamolün analjezik ve antipiretik özellikleri vardır fakat sadece zayıf anti-inflamatuvar özellikler gösterir. Bu durum; inflamatuvar dokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerde hücresel peroksidler içermesi ve bu hücresel peroksidlerin parasetamolün siklooksijenaz inhibisyonunu önlemesiyle açıklanabilir.

Klorfeniramin maleat: 

Alkilamin türevi güçlü bir antihistaminiktir. Yarı şmalı (kompetatif) H1-histamin reseptör antagonistidir. Klorfeniramin aynı anda antikolinerjik etkiye sahiptir.

Antihistaminikler etkilerini histamin, prostaglandin, lökotrienlerin ve inflamatuvar mediatörlerin salınmasını ve migrasyonunu engelleyerek göstermektedirler.

Klorfeniramin düz kaslarda histamin salgısı nı ve kapiller geçirgenliği engelleyerek alerji ve anafilaksi gibi aşırı duyarlılık reaksiyonlarıda ödem ve kabarıklık gibi belirtileri ortadan kaldırır.

Kodein fosfat: 

Kodein morfine benzeyen bir analjeziktir, ancak çok daha az analjezik etkiye ve daha hafif sedatif etkileri vardır. Ayrıca, öksürük ve ishal tedavisinde de kullanılmaktadır.

Kodein santral etkili zayıf analjezik bir ilaçtır. Kodein, μ opioid reseptörleri aracılığıyla etki gösterir. Ancak bu reseptörlere karşı düşük bir afiniteye sahiptir ve analjezik etkisi morfine dönüşmesiyle oluşmaktadır. Kodein, özellikle parasetamol gibi diğer analjezikler ile kombinasyon halinde, akut nosiseptif ağrı etkili olduğu gösterilmiştir.

Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Parasetamol:

Parasetamolün absorpsiyonu başlıca ince barsaklardan pasif difüzyon ile olur. Gastrik boşalma, oral uygulanan parasetamol absorpsiyonu için hız sı nırlayıcı bir basamaktır. Doruk plazma parasetamol konsantrasyonu formülasyona bağlı olarak genellikle oral uygulamadan sonra 30 ila dakika arasında meydana gelir. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçiş metabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarak bulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımının uygulanan parasetamol miktarına bağlı olduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanım 500 mg’lık dozdan sonra %63 iken, 1 veya 2 g (tablet formu) dozundan sonra yaklaşık %90’a yükselir.

Klorfeniramin maleat:

Oral alındıktan sonra mide-barsak kanalından iyi derecede emilir, Etkisi 30 dakikada maksimum 1-2 saat içerisinde başlar ve 4-6 saat içinde sonlanır. Plazma yarı ömrü 12-15 saat civarında olduğu tahmin edilmiştir.

Kodein fosfat:

Kodein ve bunun tuzlanı kodein fosfat gastrointestinal sistemden hızl ı bir şekilde emilir. Yaklaşık bir saat içinde zirve plazma konsantrasyonuna ulaşır. Plazma yarı ömrü 3-4 saat ve kas içi / oral analjezik etki oranı 1:1.5 arasındadır.

Dağılım:

Parasetamol:

Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0.95 l/kg’dır.

Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz.

Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir.

Klorfeniramin maleat:

İn vitro plazma proteinlerine yaklaşık % 69-72 oranında bağlanır. Santral sinir sistemi de dahil olmak üzere, vücuda geniş bir dağılım gösterir. Kararlı durum dağılım hacmi erişkinlerde 2,5-3,2 L/kg, çocuklarda 3,8 L/kg’dır.

Kodein fosfat:

Veri bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Parasetamol:

Terapötik dozlardan sonra parasetamolün plazma yarılanma ömrü 1.5-2.5 saat arasındadır.

Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolitleri tanımlanmıştır.

İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün %10 kadarı minör bir yolla sitokrom P-450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 ve CYP3A4) ile reaktif bir metabolit olan asetamidokinona dönüşür. Bu metabolit hızla indirgenmiş glutatyon ile konjuge olur ve sistein ve merkaptürik asit konjugatları  şeklinde atılır. Büyük miktarlarda   parasetamol    alındığında   hepatik   glutatyon   azalabilir    ve    vital   hepatoselüler makromoleküllerine kovalan olarak bağlanan hepatosit asetamidokinonun aşırı  birikmesine yol açar. Bu da doz aşımı durumunda görülebilen hepatik nekroza yol açar.

Klorfeniramin maleat:

Klorfeniramin monodesmetil ve didesmetil türevlerine metabolize edilir.

Kodein fosfat:

Karaciğerde O- ve N-demitilasyonla morfin, norkodein ve diğer metabolitlerine metabolize olur.

Eliminasyon:

Parasetamol:

Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klerensi yaklaşık 5 mL/dak/kg’dır. Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH’ya bağlı değildir. Uygulanan ilacın %4’ten daha azı değişmemiş parasetamol halinde atılır. Sağlıklı bireylerde terapötik dozun yaklaşık %85-95’i 24 saat içinde idrar ile atılır.

Klorfeniramin maleat:

Oral alındıktan sonra verilen dozun yaklaşık % 22’si idrarda değişmeden atılır. Sadece eser miktarda dışkıda bulunur. 

Kodein fosfat:

Kodein ve metabolitleri özellikle glukuronik asit ile konjugatları gibi, böbrek tarafından hemen hemen tamamen atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Parasetamol:

Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücre proteinlerine bağlanması, hepatoselüler hasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metabolitler, glutatyon tarafından bağlanır ve nontoksik konjugatlar oluş tururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin (glutatyon oluşumunu kolaylaştıran ve teşvik eden) SH-donörleri deposu tükenir; ilacın toksik metabolitleri karaciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da karaciğer fonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler.

Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Klorfeniramin maleat:

Klorfeniramin maleatın doğrusal ya da doğrusal olmayan durumu hakkında yeterli çalışma bulunmamaktadır.

 

Kodein fosfat:

Kodein fosfatın doğrusal ya da doğrusal olmayan durumu hakkında yeterli çalışma bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Parasetamol:

Renal yetmezlikte farmakokinetik:

2-8 saatler arasında ortalama plazma yarılanma ömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saatler arasında böbrek yetmezliğinde eliminasyon hızı azalır. Kronik renal yetmezlikte glukuronid ve sülfat konjugatlarında belirgin birikme olur. Ana bileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda biriken parasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra eliminasyon oluşabilir. Kronik böbrek yetmezliğinde parasetamol doz aralıkları nı uzatmak tavsiye edilir. Hemodiyalizde parasetamol plazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerini korumak için ilave parasetamol dozları gerekebilir.

Hepatik yetmezlikte farmakokinetik:

Hafif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama plazma yarılanma ömrü normal bireylerdekine benzerdir, fakat ciddi karaciğer yetmezliğinde önemli derecede uzar (yaklaşık %75). Bununla beraber, yarılanma ömrünün uzamasının klinik önemi açık değildir; çünkü karaciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi ve hepatoksisite olduğu kanıtlanmamı ş ve glutatyon konjugasyonu azalmamı ştır. Kronik stabil karaciğer hastalığı olan 20 hastaya 13 gün günde 4 g parasetamol verilmesi karaciğer fonksiyonunda bozulmaya yol açmamış tır. Hafif karaciğer hastal ığında önerilen dozlarda alındığında parasetamolün zararlı olduğu kanıtlanmamıştı r. Bununla beraber, şiddetli karaciğer hastalığında, plazma parasetamol yarılanma ömrü önemli derecede uzamıştır.

Yaşlılarda farmakokinetik:

Genç ve yaş lı sağlıklı denekler arasında farmakokinetik parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir.

Bununla beraber serum parasetamol yar ılanma ömrünün belirgin derecede arttı ğını (yaklaşık %84) ve parasetamol klerensinin zayıf, hareketsiz ve yaşlı hastalarda sağlıklı genç kişilere nazaran azaldığını (yaklaşık %47) düşündüren kanıtlar vardır.

Çocuklarda farmakokinetik:

Çalışmalar 0-2 gün arasındaki yeni doğanlarda ve 3-10 yaş arasındaki çocuklarda parasetamol major metabolitinin parasetamol sülfat olduğunu göstermiştir. Yetişkinlerdeki ve 12 yaş ve üzeri çocuklardaki veriler, major metabolitin glukoronid konjugatı olduğunu göstermiştir. Bununla beraber, parasetamolün genel eliminasyon hızında veya idrara geçen toplam ilaç miktarında yaşa ilişkin önemli farklılıklar yoktur.

Klorfeniramin maleat:

Veri mevcut değildir.

Kodein fosfat:

Veri mevcut değildir.

 

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Parasetamol:

Akut Toksisite:

Parasetamol yetişkin sı çanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu saptanmışt ır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazla toksik olmasının sebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasının bulunması ve yenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır. Köpeklere ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur; bu nedenle bu hayvan cinslerinde oral LD değeri saptanamamıştır.

Kronik Toksisite:

Toksik dozlar ın verilmesinin ardından deney hayvanlarında yava ş kilo artışı, diürez, asidüri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir. Otopsi sırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza irritasyonu gözlenmiştir.

Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli:

Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucu olarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.

Diyeti 6.000 ppm’e kadar olan erkek sı çanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücre lösemisi insidansının artmasından dolayı dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulguları söz konusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada ise parasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Üreme Toksisitesi:

İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerek hamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir.

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.

Klorfeniramin maleat:

Klinik öncesi güvenlilik verileri bulunmamaktadır.

Kodein fosfat:

Kodein fosfat ile ilgili klinik öncesi güvenlilik verileri bulunmamaktadır.