FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer soğuk algınlığı preparatları

ATC kodu: R05X

Etki mekanizması:

Parasetamol, analjezik ve antipiretik bir ajandır. Parasetamolün terapötik etkilerinin, siklooksijenaz enziminin inhibisyonu sonucu prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Parasetamolün periferik siklooksijenaza oranla santral siklooksijenaz üzerine daha etkili inhibitör olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Parasetamolün analjezik ve antipiretik özellikleri vardır fakat sadece zayıf anti-inflamatuvar özellikler gösterir. Bu durum; inflamatuvar dokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerde hücresel peroksidler içermesi ve bu hücresel peroksidlerin parasetamolün siklooksijenaz inhibisyonunu önlemesiyle açıklanabilir.

Psödoefedrin, direkt ve indirekt sempatomimetik aktivitesi olan bir üst solunum yolları dekonjestanıdır. Psödoefedrin taş ikardi oluşturması ve sistolik kan basıncını yükseltmesi ve merkezi sinir sistemini uyarması bakımından efedrinden daha az güçlüdür. Psödoefedrin, dekonjestan (burnu açıcı ve burun akıntısını durdurucu) etkisini 30 dakika içinde gösterir ve bu etki en az 4 saat devam eder.

Triprolidin, güçlü, kompetitif bir histamin H1-reseptör antagonistidir. Bir alkilamin olarak, ilaç minimum antikolinerjik etkiye sahiptir. Triprolidin, tamamen veya kısmen histamin salıverilmesinin tetiklediği durumlarda semptomatik düzelme sağlar. Yetişkinlerde 2.5 mg’lık triprolidin tek bir dozunun oral uygulamasını takiben etkinin başlaması, deride histamin nedenli kızarıklık ve kabarcık oluşumunu önleme yeteneğiyle belirlendiği üzere 1-2 saat içindedir. Doruk etkisi yaklaşık 3 saatte meydana gelir ve aktivitesi sonra azalmakla beraber, tek bir dozdan 8 saat sonra, histamin nedenli kızarıklık ve kabarcık oluşumunu önemli oranda önlemeye devam eder.

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Parasetamolün absorpsiyonu başlıca ince barsaklardan pasif difüzyon ile olur. Gastrik boşalma, oral uygulanan parasetamol absorpsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Doruk plazma parasetamol konsantrasyonu formülasyona bağlı olarak genellikle oral uygulamadan sonra 30 ila 90 dakika arasında meydana gelir. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçiş metabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşı mda tam olarak bulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımının uygulanan parasetamol miktarına bağlı olduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanım 500 mg’lık dozdan sonra %63 iken, 1 veya 2 g (tablet formu) dozundan sonra yaklaşık %90’a yükselir

Psödoefedrin ve triprolidin oral alımı takiben barsaklardan iyi emilir ve tama yakın oranda emilir. İlk geçiş metabolizasyonuna uğradığına dair bir bulguya rastlanmamıştı r. Uygulamadan 1.3 ila 2 saat sonra 180-300 ng/mL’lik doruk kan konsantrasyonuna ulaşır. Çocuklarda ise uygulamadan 24 saat sonra 492 ng/mL’lik doruk konsantrasyonuna ulaşır. Yiyecekler ilacın emilimini geciktirebilir. Nazal dekonjestan etkisi 15-30 dakika içinde başlar ve 3-4 saat süreyle devam eder.

Dağılım:

Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0.95 l/kg’dır. Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz. Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir

Şurup için psödoefedrinin sanal dağılım hacmi (Vd/F) yaklaşık 2.8 litre/kg’dır. Triprolidinin sanal dağılım hacmi yaklaşık 7.5 litre/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Terapötik dozlardan sonra parasetamolün plazma yarılanma ömrü 1.5-2.5 saat arasındadır. Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolitleri tanımlanmıştır. İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün %10 kadarı minör bir yolla sitokrom P-450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 ve CYP3A4)  ile  reaktif  bir  metabolit  olan  asetamidokinona  dönüşür.  Bu  metabolit  hızla indirgenmiş glutatyon ile konjuge olur ve sistein ve merkaptürik asit konjugatları  şeklinde atılır.  Büyük  miktarlarda  parasetamol  alındığında  hepatik  glutatyon  azalabilir  ve  vital hepatoselüler makromoleküllerine kovalan olarak bağlanan hepatosit asetamidokinonun aşırı birikmesine yol açar. Bu da doz aşımı durumunda görülebilen hepatik nekroza yol açar.

Psödoefedrin: Plazma yarılanma ömrü yaklaşık 5.5 saattir. Psödoefedrin, karaciğerde Ndemetilasyon yoluyla aktif bir metabolit olan norpsödoefedrine kısmen metabolize olur. Psödoefedrin ve metaboliti idrar yolu ile elimine edilmektedir.

Triprolidin: Yarılanma ömrü yaklaşık 3.2 saattir. Hayvanlar üzerinde yapılan hepatik mikrozomal enzim araştırmaları esas olarak toluen metil grubunun oksitlenmiş bir ürünü ile birkaç triprolidin metabolitinin varlığını göstermiştir.

Eliminasyon:

Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klerensi yaklaşı k 5 ml/dak/kg’dır. Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH’ya bağlı değildir. Uygulanan ilacın %4’ten daha azı değişmemiş parasetamol halinde atılır. Sağlıklı bireylerde terapötik dozun yaklaşık %85-95’i 24 saat içinde idrar ile atılır.

Psödoefedrin: Dozun % 55 ile % 90’ı değişikliğe uğramadan idrar yolu ile dışarı atılır. Eliminasyon hız sabiti (Kcl) yaklaşık 0.13 saattir. İdrar asitleştirildiğinde psödoefedrinin idrar yolu ile atım hızı artmaktadır. Bunun tersine idrar pH'ı arttıkça idrar yolu ile atım hızı azalmaktadır.

Triprolidin: İnsanda verilen dozun sadece %1'inin 24 saatlik bir süre içinde değişikliğe uğramamış triprolidin olarak dışarı atıldığı kaydedilmiştir. Triprolidinin görünür toplam vücut klerensi(Cl/F) yaklaşık 30-37 ml/dak/kg’dır. Eliminasyon hız sabiti (Kcl) yaklaşık 0.26 saat-1’tir

Doğrusallık ve Doğrusal Olmayan Durum:

Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücre proteinlerine bağlanması, hepatoselüler hasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metabolitler, glutatyon tarafından bağlanır ve nontoksik konjugatlar oluştururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin (glutatyon oluşumunu kolaylaştıran ve teşvik eden) SH-donörleri deposu tükenir; ilacın toksik metabolitleri karaciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da karaciğer fonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler.

Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki Karakteristik Özellikler: 

Renal yetmezlikte farmakokinetik: 2-8 saatler arasında ortalama plazma yarılanma ömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saatler arasında böbrek yetmezliğinde eliminasyon hızı azal ır. Kronik renal yetmezlikte glukuronid ve sülfat konjugatlarında belirgin birikme olur. Ana bileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda biriken parasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra eliminasyon oluşabilir. Kronik böbrek yetmezliğinde parasetamol doz aralıklarını uzatmak tavsiye edilir. Hemodiyalizde parasetamol plazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerini korumak için ilave parasetamol dozları gerekebilir.

Hepatik yetmezlikte farmakokinetik: Hafif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama plazma yarılanma ömrü normal bireylerdekine benzerdir, fakat ciddi karaciğer yetmezliğinde önemli derecede uzar (yaklaşık %75) . Bununla beraber, yarılanma ömrünün uzamasının klinik önemi açık değildir; çünkü karaciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi ve hepatotoksisite olduğu kanıtlanmamış ve glutatyon konjugasyonu azalmamıştır. Kronik stabil karaciğer hastalığı olan 20 hastaya 13 gün günde 4 g parasetamol verilmesi karaciğer fonksiyonunda bozulmaya yol açmamıştır. Hafif karaciğer hastalığında önerilen dozlarda alındığında parasetamolün zararlı olduğu kanıtlanmamış tır. Bununla beraber, ş iddetli karaciğer hastalığında, plazma parasetamol yarılanma ömrü önemli derecede uzamıştır.

Yaşlılarda farmakokinetik: Genç ve yaşlı sağlıkl ı denekler arasında farmakokinetik parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir. Bununla beraber serum parasetamol yarılanma ömrünün belirgin derecede arttı ğını (yaklaşık %84) ve parasetamol klerensinin zayıf, hareketsiz ve yaşlı hastalarda sağlıklı genç kişilere nazaran azaldığını (yaklaşık % 47) düşüren kanıtlar vardır.

Çocuklarda farmakokinetik: Yetişkinlerdeki ve 12 yaş ve üzeri çocuklardaki veriler, major metabolitin glukoronid konjugatı olduğunu göstermiştir. Bununla beraber, parasetamolün genel eliminasyon hızında veya idrara geçen toplam ilaç miktarında yaşa ilişkin önemli farklılıklar yoktur.

Renal ve hepatik yetmezlik olan hastalarda, psödoefedrin veya triprolidin ile yapılmış spesifik çalışmalar yoktur.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut Toksisite:

Parasetamol yetişkin sı çanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazla toksik olmasının sebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasının bulunması ve yenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamı ş olmasıdır. Köpeklere ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur; bu nedenle bu hayvan cinslerinde oral LD değeri saptanamamıştır.

Kronik Toksisite:

Toksik dozları n verilmesinin ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir. Otopsi sırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza irritasyonu gözlenmiştir.

Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli:

Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucu olarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.

Diyeti 6.000 ppm’e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücre lösemisi insidansının artmasından dolayı dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulguları söz konusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada ise parasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Üreme Toksisitesi:

İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alı nmakta olup, gerek hamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir.

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.