5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötık grup: Selektif Beta 2 adrenerjik reseptör agonistleri (inhale)

Kortikosteroidler (inhale)

ATC kodu: R03AK06

Salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu astım klinik çalışmaları Uzun süreli astımlı 3416 erişkin ve adolesanda 12 aylık bir çalışmada (Optimal Astım

Kontrolünün Sağlanması, OAKS) ast.m tedavisi hedeflerinin erişilebilir olup olmadığının

belirlenmesi için, tek başına inhale kortikosteroidler (Flutikazon Propiyonat) ile

salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonunun etkinlik ve güvenilirliği karşılaştınlmıştır.

Tedavi dozu **Toplam kontrol sağlanana veya çalışma ilacının en yüksek dozuna erişilene kadar 12 haftada bir arttırılmıştır. OAKS, salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu verilen daha fazla hastada, tek başına inhale kortikosteroid (İKS) verilen hastalara kıyasla ast.m kontrolü sağlandığı ve bu kontrolün daha düşük kortikosteroid dozunda elde edildiğini göstermiştir.

İyi kontrol altına alınmış astım, tek başına İKS’ye kıyasla, salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu ile daha hızl, şekilde elde edilmiştir. İlk bireysel iyi kontrol altına alınmış haftanın elde edilmesi için deneklerin %50’sindeki tedavi süresi salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu için 16 gün ve İKS grubunda 37 gündü. Daha önce steroid tedavisi görmeyen bir hasta alt grubunda bireysel iyi kontrol altına alınmış haftaya kadar geçen süre salmeterol/flutikazon propionat kombinasyonu ile 16 gün olurken, İKS ile 23 gündü.

beklenen akciğer fonksiyonunun %80’inden ve tedavide bir değişikliği gerektiren yan etkiler yok.

**Toplam astım kontrolü; semptom yok, KESBA kullanım, yok, beklenen akciğer

fonksiyonunun >%80’i veya gece uyanmalar, yok, alevlenme ve tedavide bir değişikliği gerektiren yan etkiler yok.

Bu çalışmadaki bulgular günde iki kez salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100 mikrogram dozunun, hızl, ast.m kontrolünün gerekli olduğu düşünülen orta şiddette dirençli ast.m hastalarında ilk idame tedavisi olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir.

Genel çalışma bulguları aşağıdakileri göstermiştir:

B*»wı>ııçsı veya Küiiaııırnı veya

azı veya gece uyanmaları görülmemesi, alevlenme

>18 yaşındaki dirençli astım hastası 318 kişide yapılan bir çift kör, randomize, paralel gruplu çalışmada iki haftalık sürede günde iki kez iki inhalasyonla (çift doz) salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu kullanımının güvenilirlik ve tolerabilitesi değerlendirilmiştir. Bu çalışma 14 güne kadar her salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyon dozu inhalasyonunun iki katma çıkarılmasının, günde iki kez tek inhalasyona k,yasla beta agonist ile ilişkili yan etkilerde küçük bir artışa (tremor; O’a karşı I hasta [%!), palpitasyon; 1 hastaya [<%!) karş, 6 [%3], kas kramplar,; I [<%l] hastaya karş, 6 [%3]) ve inhale kortikosteroid ile ilişkili yan etkilerde benzer bir ınsidansa neden olduğunu göstermiştir (öm, oral kandidiyazis; 16 hastaya [%8] karş, 6 [%6], ses kısıklığı; 4 hastaya [%2] karş, 2 [%2]). Salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyon dozunun ek k,sa süreli (14 güne kadar) inhale kortikosteroid tedavisine ihtiyaç

V, duyulan erişkin hastalarda iki katma çıkarılması düşünülürse, beta agonist ile ilişkili yan etkilerdeki küçük artış dikkate alınmalıdır.

Çok Merkezli Salmeterol Astım Araştırma Çalışması (SMART)

SMART çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu 28 haftalık bir çalışma olup ABD’de yapılan, hastanın normal astım tedavisinde ek olarak 13.176 hastanın salmeterol (günde iki kez 50 pg) ve 13.179 hastanın plasebo grubuna atandığı bir çalışmaydı. >12 yaşında olan, astım tanısı konulan ve astım ilacı kullanmakta olan (ancak bir UESBA değil) hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmaya girişte başlangıçta İKS kullanımı kaydedilmiş, ancak çalışmada buna gerek duyulmamıştır. SMART çalışmasında primer sonlanma noktası, solunum ile ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit eden olayların kombine sayışıydı.

SMART Çalışmasındaki Temel Bulgular: Primer Sonlanma Noktası

(Koyu karakterle yazılan risk %95 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlıdır.)

SMART Çalışmasında Başlangıçta İnhale Steroidlerle İlişkili Temel Bulgular: Sekonder Sonlanma Noktaları

(* plasebo grubunda hiç olay bulunmadığından hesaplanamamıştır. Koyu rakamla yazılan risk %95 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlıdır. Yukarıdaki tablodaki sekonder sonlanma noktalan tum populasyonda istatistiksel anlamlılığa erişmiştir). Kombine tüm nedenlere bağlı mortalite

veya yaşamı tehdit edici deneyim, tüm nedenlere bağlı mortalite veya tüm nedenlere bağlı

hastaneye yatma sekonder sonlanma noktaları, tüm popülasyonda istatistiksel anlamlılığa erişmemiştir.

KOAH

Kısa etkili beta 2 agonistlerine % 10 reversibilite kısıtlaması olmayan semptomatik KOAH hastaları:

Altı ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/250 mikrogram ve 50/500

mikrogram’lık salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonunun düzenli kullanımının akciğer

fonksiyonunu hızlı ve anlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığım ve rahatlatıcı ilaç kullanımını

anlamh derecede azalttığını göstermiştir. Aynı zamanda hastaların sağlık durumunda da anlamlı derecede düzelme olmuştur.

Kısa etkili beta 2 agonistlerine % 10’dan daha az reversibilite gösteren semptomatik KOAH hastaları:

6 ve 12 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/500 mikrogram

salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonunun düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu

hızl, ve anlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığın, ve rahatlatıcı ilaç kullanımın, anlaml,

derecede azalttığını göstermiştir. 12 aylık periyod boyunca KOAH alevlenme riski ve ilave oral

kortikosteroid ihtiyacı anlamh derecede azalmıştır. Ayn, zamanda hastaların sağlık durumunda da anlamlı derecede düzelme olmuştur.

50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu hem tedavi sırasında sigara içen, hem de sigarayı bırakmış hastalarda akciğer fonksiyonunu ve sağlık durumunu düzeltmede ve KOAH alevlenme riskini azaltmada etkili bulunmuştur.

TORCH çalışması (TOwards a Revolution in COPD Health; KOAH’ta devrime doğru):

TORCH, KOAH hastalarında, günde 2 kez 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu kuru toz inhaleri/inhalasyon için aerosolü, günde 2 kez 50 mikrogram salmeterol kuru toz inhaleri/inhalasyon için aerosolü, günde 2 kez 500 mikrogram FP (flutikazon propiyonat) kuru toz inhaleri/inhalasyon için aerosolü veya plasebo ile yapılan tedavinin tüm nedenlere bağlı ölümler üzerindeki etkisini değerlendirmek için yapılan 3 yıllık bir çalışmadır. Başlangıç (bronkodılatörden önce) FEVl’i beklenen normal değerin % 60’ından az olan orta-

şiddetli ve şiddetli KOAH hastalan çift-kör tedavi almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma boyunca, diğer inhale kortikosteroidler, uzun etkili bronkodilatörler ve uzun süre sistemik kortikosteroidler dışında, her zamanki KOAH tedavilerini almalarına izin verilmiştir. Üç yıllık hayatta kalma durumu, çalışmadan çıkıp çıkmadıklarına bakılmaksızın hastaların tümü için tespit edilmiştir. Başlıca sonlanma noktası, plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu için 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölümlerin azaltılmasıdır (Tablo 1).

Tablo 1

1 • birincil etkinlik karşılaştırılması üzerinde yapılmış 2 ara analizin sigara içme durumu açısından gruplandırılmış bir log-rank analizi için ayarlanmış P değeri,

Salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda olum riskim % 17.5 oranında azaltmıştır (Risk Oranı 0.825 (% 95 GA 0.68, 1.00, p = 0.052; tümü ara analizler için ayarlanmıştır). Plaseboya kıyasla, üç yıllık süre içinde herhangi

bir zamanda herhangi bir nedenden dolay, şekillenen ölümlerde, salmeterol ile % 12 azalma (p = 0.180) ve FP ile % 6 artış (p = 0.525) olmuştur (Tablo 1).

Cox’un Orantısal Risk modelinin kullanıldığı destekleyici bir analiz, plaseboya kıyasla 3 y.I

içinde herhangi bir zamanda ölüm riskinde % 19 azalma gösteren salmeterol/flutikazon

propiyonat kombinasyonu için 0.81 İ lik (% 95 GA 0.670, 0.982, p = 0.031) bir risk oranı

olduğunu göstermiştir. Model önemli faktörler (sigara içme durumu, yaş, cinsiyet, bölge,

başlangıç FEVİ ve Vücut Kitle İndeksi) için ayarlanmıştır. Tedavi etkilerinin bu faktörlere göre değiştiğine dair kanıt yoktur (Tablo 1).

Üç yıl içinde KOAH’a bağlı nedenlerden dolayı ölen hastaların yüzdesi plasebo için % 6.0,

salmeterol ıçm % 6.1, FP için % 6.9 ve salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu için % 4.7’dir (Tablo 1).

Plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeleri % 25 (% 95 GA: % 19 ve % 31 arasmda; p <0.001) oramnda azaltmıştır. Salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu alevlenme oranını, salmeterol ile karşılaştırıldığında % 12 (% 95 GA: % 5 ve % 19 arasında; p = 0.002), FP ile karşılaştırıldığında da % 9 (% 95 GA: % 1 ve % 16 arasında; p = 0.024) oranında azaltmıştır. Plaseboya kıyasla salmeterol ve FP alevlenme oranını anlamlı derecede sırasıyla % 15 (% 95 GA: % 7 ve % 22

arasında; p< 0.001) ve % 18 (% 95 GA: % 11 ve % 24 arasında; p <0.001) oranında azaltmıştır.

St George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plaseboya kıyasla - tÜm aktİf tedavİ yö^emleri ile düzelmiştir. Üç yıl boyunca salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu ile sağlanan ortalama düzelme plaseboya kıyasla - 3.1 birim (% 95 GA: - 4.1 ve

- 2.1 arasında; p <0.001), salmeterole kıyasla - 2.2 birim (p <0.001) ve FP’ye kıyasla - 1.2 birimdir (p = 0.017).

Üç yıllık tedavi süresi boyunca, FEVİ değerleri salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu ile tedavi edilenlerde plasebo ile tedavi edilenlerden daha yüksektir (3 yıl boyunca ortalama fark 92 mİ, % 95 GA: 75 -108 mİ; p <0.001). FEVKİ düzeltmede salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu salmeterolden veya FP’den daha etkilidir (salmeterol için ortalama fark 50 mİ, p <0.001 ve FP için 44 mL’dir, p <0.001).

Advers olay olarak bildirilen pnömoninin 3 yıll.k tahmini olas.l.ğ. plasebo için % 12.3,

salmeterol için % 13.3, FP için % 18.3 ve salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu için

% 19.6’dır (salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonunun plaseboya karşı risk oram: 1.64,

% 95 GA: 1.33 ve 2.01 arasında, p <0.001). Pnömoni ile ilişkili ölümlerde artış olmamıştır;’

tedavi sırasında birincil olarak pnömoniye bağlı olduklar, düşünülen ölümler plasebo için 7,

salmeterol için 9, FP için 13 ve salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu için 8 olarak

tespit edilmiştir. Kemik kırılma olasılığında anlaml. farklılık yoktur (plasebo % 5.1, salmeterol

% 5.1, FP % 5.4 ve salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu % 6.3; plaseboya karşı

salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu için risk oranı: 1.22, % 95 GA: 0.87 ve 1.72

arasında, p = 0.248). Göz bozuklukları, kemik bozuklukları ve hipotalamus-hipofiz-adrenal eksen

^ bozuklukları ile ilgili advers olayların insidansı düşüktür ve tedaviler arasında farklılık

gözlenmemiştir. Salmeterol alan tedavi gruplarında kardiyak advers olaylarında artış olduğuna dair kanıt yoktur.

Etki mekanizması:

AİRPLUS, farklı etki şekline sahip salmeterol ve flutikazon propiyonat içermektedir. İki etkin maddenin ilgili etki mekanizmaları aşağıdaki tartışılmaktadır.

Salmeterol:

Salmeterol reseptörün sekonder bağlanma bölgesine bağlanan uzun bir yan zincire sahip selektif

uzun etkili (12 saat) bir beta 2 adrenoseptör agonisttir. Salmeterol klasik kısa etkili beta 2

agonıstlerın önerilen dozlarına kıyasla, en az 12 saat süren daha uzun süreli bronkodilatasyon sağlamaktadır.

Flutikazon propiyonat:

Önerilen dozlarda inhalasyon yoluyla verilen flutikazon propiyonat, akciğerlerde bir

glukokortikoid antienflamatuvar etkiye sahiptir ve bu etki, kortikosteroidler sistemik yolla

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Salmeterol ve flutikazon propiyonat inhalasyon yoluyla kombinasyon halinde uygulandığında her bileşenin farmakokinetiği, ilaçlar ayrı ayn uygulandığında gözlenene benzerdi. Bu nedenle farmakokinetik açıdan her bileşik ayrı ayrı ele alınabilir.

Salmeterol:

Emilim:

Salmeterol akciğerde lokal olarak etki eder, bu nedenle plazma düzeyleri terapötik etkinin bir belirleyicisi değildir. Terapötik dozlarda inhalasyondan sonra çok düşük plazma konsantrasyonlar, gösterdiği için (yaklaşık 200 pg/ml veya daha az), plazmadaki ilaç miktarının tayını teknik olarak zor olduğundan salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadece sınırlı veriler bulunmaktadır. Salmeterol ksinafoatın düzenli kullanımın, takiben, hidroksinaftoik asit sistemik dolaşımda tayın edilebilir ve kararlı durum konsantrasyonları yaklaşık 100 ng/ml’ye ulaşır. Bu konsantrasyonlar, toksisite çalışmalarında gözlenen kararlı durum konsantrasyonlarından 1000 kez daha düşüktür. Hava yolu tıkanıklığı olan hastalarda uzun süreli düzenli kullanımında (12 aydan fazla) herhangi bir zararlı etki görülmemiştir.

Dağılım:

Salmeterolün plazma proteinlerine bağlanma oranı % 96’dır.

Bivotransformasvon:

In vitro bir çalışma salmeterolün sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından büyük oranda a-hidroksisalmeterole (alifatik oksidasyon) metabolize edildiğini göstermiştir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü 5.5 saattir. Salmeterol %60 dışkı ile %25 idrar ile itrah edilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmavan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Flutikazon propiyonat:

Emilim:

Sağlıklı deneklerde inhalasyon yoluyla alınan tek doz flutikazon propiyonatın mutlak bıyoyararlammı, kullanılan inhalasyon cihazına göre nominal dozun yaklaşık %5-11’i arasında değişmektedir. Astımlı hastalarda inhale flutikazon propiyonata sistemik maruziyetin daha düşük bir düzeyi gözlenmiştir. Sistemik emilim temelde akciğerlerde meydana gelmekte olup, ilk başta hızlı ve sonrasında uzun sürelidir. İnhale dozun kalanı yutulabilir ancak düşük suda çözünürlük ve presistemık metabolizma nedeniyle sistemik maruziyete minimum katkıda bulunur ve oral biyoyararlanımının %1’den az olmasını sağlar.

Dağılım:

Flutikazon propiyonat kinetiği yüksek plazma klirensi (1150 mL/dak), kararl. durumda yüksek dağılım hacmi (yaklaşık 300 L) ve yaklaşık 8 saatlik terminal yarı ömürle karakterizedir.

Plazma proteinine bağlanma oranı %91’dir.

Bivotransformasvon:

Flutikazon propiyonat sistemik dolaşımdan çok hızlı elimine edilmektedir. Temel yolak, sitokrom P450 enz,m CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik asit metabolitine metabolizasyondur. Ayrıca feçeste tanımlanmamış diğer metabolitler tespit edilmektedir.

Eliminasyon:

Flutikazon propiyonatın renal klirensi önemsiz düzeydedir. Dozun %5’inden daha az. idrarda temelde metabolitler olarak atılmaktadır. Dozun büyük bir bölümü feçeste metabolitler ve değişmemiş ilaç olarak atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmavan durum:

Artan inhale dozla sistemik maruziyette doğrusal bir artış söz konusudur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda ayrı ayr. verilen salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonat çalışmalarında görülen insanlarda kullanıma yönelik tek güvenilirlik sorunu, aşırı farmakolojik etkilerle ilişkilendirilmiştir. Hayvan üreme çalışmalarında glukokortikosteroidlerin malformasyonlara (yarık damak, iskelet malformasyonları) neden olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte bu hayvan

25

deneylerinin önerilen dozlann verildiği insanlar için anlaml, olduğu düşünülmemektedir. Salmeterol ksinafoat ile yap,lan hayvan çahşmalar, sadece yüksek maruziyet düzeylerinde embriyofetal toksisite göstermiştir. Birlikte uygulan,m, takiben bilinen glukokortikoid kaynakl, anomalilerle ilişkilendirilen dozlarda, s,çanlarda artan transpoze umblikal arter ve ossipital kemikte eksik osifikasyon insidansı tespit edilmiştir. Kloroflorokarbon (CFC) olmayan itici norfluranın ık, yıllık periyotlarda günlük maruziyet uygulanan çok çeşitli hayvan türlerinde, hastaların bulunması muhtemel düzeylerden çok daha yüksek buhar konsantrasyonlarında toksik etki sergilemediği gösterilmiştir.