5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik akne tedavisi için retinoid ATC kodu: D10BA01

Etki mekanizması

AKNETRENT’ in etken maddesi olan izotretinoin, all-trans pozisyonda olan retinoik asidin (tretinoin) bir stereoizomeridir. izotretinoinin kesin etki mekanizmasınınaynntılan henüz bilinmemektedir ancak şiddetli aknenin klinik tablosunda gözleneniyileşme, yağ bezi aktivitesinin baskılanması ve histolojik olarak yağ bezlerinde görülenküçülmeyle ilişkilidir. Ayrıca izotretinoinin dermal antienflamatuvar etkisi dekamtlanmıştır.

Etkililik/Klinik çalışmalar

Pilosebase ünitenin epitel örtüsünün hiperkomifikasyonu komisitlerin kanala dökülmesine, kanalın keratin ve sebum ile tıkanmasına yol açar. Bunu komedonoluşumu ve sonuç olarak da enflamatuvar lezyon takip eder. İzotretinoin sebositlerinproliferasyonunu baskılar; aknede düzenli farklılaşma programım yemden düzenleyicibir etki gösterdiği gözükmektedir.

Sebum, propionibacterium acnes’in büyümesi için majör substrattır, dolayısıyla azalmış sebum üretimi kanalın bakteriyel kolonizasyonunu baskılar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

İzotretinoin ve onun metabolitlerinin kinetiği lineer olduğundan tedavi sırasındaki plazma konsantrasyonları tek doz verilerinden elde edilebilir. Bu özellik karaciğerdeilaç metabolize eden enzimlerin aktivitesinin izotretinoin ile indüklenmediğini dekanıtlarEmilim:

İzotretinoinin gastrointestinal sistemden emilimi değişkendir; mutlak biyoyararlammı henüz bilinmemektedir çünkü bu bileşik insanlarda intravenöz preparasyon olarakkullanıma uygım değildir. Bununla beraber köpeklerde yapılan çalışmalarıngenelleştirilmesi sistemik biyoyararlammın oldukça düşük ve değişken düzeydeolduğunu göstermektedir. Akne hastalarında aç hastaya günde 80 mg izotretinoinverildikten 2-4 saat sonra kanda sağlanan kararlı durumda maksimum konsantrasyonun(Cmaks) 310 ng/ml olduğu saptandı (aralık: 188-473 ng/ml). İzotretinoinin eritrositlere

14/17

girişi zayıf olduğundan plazmadaki konsantrasyonları kandaki konsantrasyonlarından yaklaşık 1.7 kat daha yüksektir. Izotretinoin besinlerle alındığında biyoyararlammıaçlığa kıyasla iki kat daha fazladır.

Dağılım:

İzotretinoin plazma proteinlerine ve özellikle de albümine bağlanır (> %99.9); dolayısıyla serbest izotretinoin (=farmakolojik açıdan aktif) oram çok geniş bir terapötikkonsantrasyon aralığında %0.1 ’den düşüktür.

İzotretinoinin insanlardaki dağılım hacmi saptanamamıştır çünkü bu bileşik insanlarda intravenöz preparasyon olarak kullamma uygun değildir.

Günde iki kere 40 mg ile tedavi edilen şiddetli aknesi olan hastalarda izotretinoinin kandaki kararlı durum konsantrasyonları (Cmin.ss) 120-200 ng/ml arasında değişir; buhastalarda 4-okso-izotretinoin konsantrasyonu izotretinoin konsantrasyonlarından 2-5kat daha yüksektir. İnsanlarda izotretinoinin dokulara dağılımıyla ilgili çok az bilgivardır. Epidermi steki izotretinoin konsantrasyonu serumdakinin yansı kadardır.

Biyotransformasyon

İzotretinoinin oral yolla alınmasından sonra plazmada 3 ana metabolit tanımlanmıştır: 4-okso-izotretinoin, tretinoin (all-trans konumdaki retinoik asit), ve 4-okso-tretinoin.Ana metabolit, kararlı durumda esas bileşiğinkinden 2.5 kat daha yüksek plazmakonsantrasyonlanndaki 4-okso-izotretinoindir. Glukuronid konjügatlan içeren başkaküçük metabolitler de saptanmıştır ancak tamamen tanımlanamamışlardır.

İzotretinoin metabolitleri birkaç in vitro testte biyolojik aktivite göstermiştir. Böylece hastalarda gözlenen klinik profil, izotretinoin ve metaholitlerinin farmakolojikaktivitesinin sonucu olabilir.

İzotretinoin ve tretinöin (all-trans konumdaki retinoik asit) geri dönüşümlü olarak metabolize olduğundan (= yenilenebilir), tretinoin metabolizması izotretinoininki ileyakından ilişkilidir. İzotretinoin dozunun %20-30’umm izomerizasyon ile metabolize.olduğu tahmin edilmektedir.

Enterohepatik dolaşım insanlarda izotretinoinin farmakokinetik özelliklerinde anlamlı rol oynayabilir.

İn vitro metabolizma çalışmaları, izotretinoinin 4-okso-izotretinoin ve tretinoine metabolizasyonunda birkaç CYP enzimlerinin yer aldığını göstermiştir. Tek birizoformun predominant bir rolünün olduğu varsayılmamaktadır. İzotretinoin vemetabolitleri CYP akti vitesini anlamlı olarak etkilemez.

Eliminasyon:

Radyoaktif işaretli izotretinoin oral yolla uygulandıktan sonra, idrar ve feçeste hemen hemen eşit miktarda ilaç saptanmıştır. İzotretinoin oral yolla uygulandıktan sonra,akneli hastalarda değişikliğe uğramamış ilacın terminal eliminasyon yan-ömrü ortalamaolarak 19 saattir. 4-okso-izotretinoinin terminal eliminasyon yan-ömrü daha uzundur veortalama olarak 29 saattir. İzotretinoin fizyolojik bir retinoid olduğundan izotretinointedavisi bittikten sonra yaklaşık iki hafta içinde endojen retinoid konsantrasyonlarına

15/17

ulaşılır.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği

AKNETRENT karaciğer yetmezliği olanlarda kontrendike olduğundan bu hasta popülasyonlannda izotretinoinin kinetiğiyle ilgili bilgiler sınırlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

İzotretinoinin akut toksisitesi, çeşitli hayvan türlerinde belirlenmiştir. LD50 yaklaşık olarak, tavşanlarda 2000 mg/kg, farelerde 3000 mg/kg ve sıçanlarda 4000 mg/kg’müzerinde olmuştur.

Kronik toksisite

Sıçanlardaki 2 yılı aşkın uzun süreli çalışma (izotretinoin dozu 2, 8 ve 32 mg/kg/g), yüksek doz gruplarmda kısmi saç kaybı kanıtlan ve plazma trigliserid artışlangöstermiştir. İzotretinoinin kemirgenlerdeki bu yan etki spektrumu, vitamin A’mnkinebenzemektedir, ancak sıçanlardaki vitamin A ile gözlenen yoğun doku ve organkalsifikasyonlannı içermemektedir. Vitamin A ile gözlenen karaciğer hücredeğişiklikleri, izotretinoin ile meydana gelmemiştir.

A hipervitaminozisi sendromunun tüm gözlenen yan etkileri, izotretinoinin kesilmesinin ardından spontan olarak geri dönüşümlü olmuştur. Genel olarak zayıf deneyhayvanlarının bile büyük bölümü 1-2 hafta içerisinde kurtarılmıştır.

Teratojenisite

Diğer A vitamini türevleri gibi, izotretinoinin hayvan deneylerinde teratojenik ve embriyotoksik olduğu gösterilmiştir.

İzotretinoinin teratojenik potansiyeline bağlı olarak, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastalara uygulanmasının terapötik sonuçlan bulunmaktadır (Bkz. 4.3Kontrendikasyonlar, 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri, 4.6 Gebelik velaktasyon).

Fertilite

Terapötik dozlarda izotretinoin, spermlerin sayısını, motilitesini, morfolojisini etkilemez ve izotretinoin alan erkekler tarafından embriyonun oluşumunu ve gelişiminitehdit etmez.

Mutajenisite

İzotretinoinin, sırasıyla in-vitro veya in-vivo hayvan testlerinde mutajenik ya da karsinojenik olduğu gösterilmemiştir.