Diğer diüretik ve antihipertansifler ile birlikte kullanıldığında, Aldactone onların etkisini potansiyalize eder. Bu yüzden, bu gibi ilaçların ve özellikle de gangliyon blokerlerinin dozu Aldactone ile birlikte reçete edildiğinde en azından % 50 azaltılmalıdır. Potasyum tutucu diüretiklerin; ACE inhibitörleri ve indometasin ile birlikte kullanımı esnasında şiddetli hiperkalsemi bildirilmiştir. Ayrıca triamteren, amiloride gibi potasyum tutan ilaçlarla veya potasyum tabletleri ile birlikte kullanılması hiperkalemiye neden olabileceğinden önerilmez. Birlikte kullanıldığı taktirde periodik serum elektrolit tayini yapılması gerekir. Spironolakton norepinefrine karşı olan vaskuler cevabı düşürür. Spironolakton digoksinin yarı ömrünü uzatır.