5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Testosteron 5-alfa-redüktaz inhibitörü ATC Kodu: D11AX10

Finasterid Tip II 5a-redüktazın yarışmalı ve spesifik bir inhibitörüdür.

Finasteridin androjen reseptörüne afinitesi yoktur ve androjenik, antiandrojenik, östrojenik, antiöstrojenik veya progestasyonel etkiler göstermez. Tip II 5a-redüktazıninhibisyonu periferde testosteronun hızlı ve DHT’ye dönüşmesini bloke ederek serumve dokudaki DHT konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara yol açar ve dozajdansonraki 24 saat içerisinde anlamlı supresyona ulaşır.

Saç folikülleri tip II 5-alfa redüktaz içerir. Erkek tipi saç dökülmesi (androgenetik alopesi) olan erkeklerde, kelleşen kafa derisi minyatürleşmiş saç folikülleri artmışmiktarda DHT içerir. Finasterid uygulanması bu erkeklerde kafa derisinde veserumdaki DHT konsantrasyonlarını azaltır. Genetik olarak Tip II 5alfa-redüktazeksikliği olan erkeklerde erkek tipi saç dökülmesi görülmemektedir. Finasterid saçlıkafa derisindeki saç foliküllerinin minyatürleşmesinden sorumlu olan bir süreci inhibeeder ve böylelikle kelleşme sürecinin geri döndürülmesini sağlayabilir.

Erkeklerde yürütülen çalışmalar

Kafanın tepesinde hafif-orta derecede saç dökülmesi ve/veya kafanın ön/orta bölümünde saç dökülmesi olan (tam kelleşme yok) 18-41 yaş arası 1879 erkekte klinikçalışmalar yürütülmüştür. Kafanın tepesinde saç dökülmesi olan erkeklerde yürütüleniki çalışmada (n=1553), 290 erkek Finasterid ve 16 hasta placebo ile 5 yıllık tedaviyitamamlamıştır. Bu iki çalışmada etkinlik şu yöntemlerle değerlendirilmiştir: (i) saçlıkafa derisinin 5.1cm²’lik temsili bir alanındaki saçların sayısı, (ii) hastanın kendinideğerlendirme anketi, (iii) araştırmacının yedi puanlı ölçekle yaptığı değerlendirme ve(iv) dermatologlardan oluşan körlenmiş bir uzman panelinin standardize edilmişeşleştirilmiş fotoğraflarda yedi puanlık ölçekle yaptığı fotoğrafik değerlendirme.

Bu 5 yıllık çalışmalarda Finasterid ile tedavi edilen erkeklerde, hem hasta hem de araştırmacının etkinlik değerlendirmeleriyle belirlendiği üzere, 3 ay gibi kısa birsüreden itibaren başlangıca ve plaseboya göre iyileşme olmuştur. Saç teli sayısı (buçalışmalardaki primer son nokta) bakımından, başlangıca göre artışlar 6. aydan itibaren(değerlendirilen en erken zaman noktası) çalışmanın sonuna kadar gösterilmiştir.Finasterid ile tedavi edilen erkeklerde bu artışlar 2 yılda en fazladır ve 5 yılın sonunadoğru kademeli olarak azalır; buna karşılık plasebo grubunda saç dökülmesi 5 yıllıkperiyodun tamamında başlangıca göre giderek kötüleşmiştir. Standardize edilmişfotoğrafik etkinlik değerlendirmesinde, 5 yıl boyunca finasterid ile tedavi edilenerkeklerin %48’i “iyileşme var” olarak derecelendirirken, %42’si “değişiklik yok”şeklinde derecelendirilmiştir. Bu, 5 yıl boyunca plasebo ile tedavi edilip, iyileşmişveya değişiklik yok şeklinde derecelendirilen %25 oranındaki erkekten farklıdır. Buveriler Finasterid ile 5 yıl tedavinin, plasebo ile tedavi edilen erkeklerde görülen saçdökülmesini stabilize ettiğini göstermektedir.

Kafanın tepesindeki kelleşmede Finasterid’in saç uzama döngüsü fazları (uzama fazı [anagen] ve dinlenme fazı [telogen]) üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıylatasarlanan 48 haftalık, plasebo-kontrollü başka bir çalışmaya androgenetik alopesili212 erkek dahil edilmiştir. Başlangıçta ve 48 haftada, toplam, anagen ve telogenfazlarındaki saç teli sayısı kafa derisinin 1 cm²’lik hedef bölgesinde ölçülmüştür.Finasterid ile tedavi anagen fazındaki saç teli sayısında iyileşmeler sağlamış ancakplasebo grubundaki erkeklerde anagen fazındaki saçları dökülmüştür. 48 haftada,Finasterid ile tedavi edilen erkeklerin toplam ve anagen fazlarında plaseboya göresırasıyla 17 ve 27 saç teli net artışlar gözlenmiştir.

Toplam saç teli sayısına kıyasla anagen fazındaki saç teli sayısında bu artış Finasterid ile tedavi edilen erkeklerde 48 haftada anagen/telogen oranında plaseboya göre %47net iyileşme sağlamıştır. Bu veriler Finasterid tedavisinin saç foliküllerinin aktifbüyüme fazına geçmelerini tetiklediğine dair doğrudan kanıtlar sağlar.

Kadınlarda yürütülen çalışmalar

Finasterid ile tedavi edilen androgenetik alopesili postmenopozal kadınlarda (n=137) etkinliğin olmadığı 12 aylık plasebo-kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Bukadınların saç teli sayısında, hastanın kendi değerlendirmesinde, araştırmacıdeğerlendirmesinde veya standardize edilmiş fotoğraflara dayanarak yapılanderecelendirmelerinde plasebo grubuna kıyasla herhangi bir iyileşme görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Finasteridin oral biyoyararlanımı yaklaşık %80’dir. Biyoyararlanım gıdalardan etkilenmez. Maksimum finasterid plazma konsantrasyonlarına yaklaşık 2 saat sonraulaşılır ve emilim 6-8 saat içinde tamamlanır.

Dağılım:

Proteinlere bağlanma oranı yaklaşık %93’dür. Finasteridin dağılım hacmi yaklaşık 76 litredir.

Günde 1 mg dozundan sonra kararlı durumda, maksimum finasterid plazma konsantrasyonu ortalama 9.2 ng/ml’dir ve dozdan 1-2 saat sonra ulaşılır; EAA(0-24saat) 53 ngsaat/mL’dir.

Finasterid beyin-omurilik sıvısında (BOS) saptanmıştır; ancak ilacın BOS’da yoğunlaşmadığı anlaşılmaktadır. İlacı alan gönüllülerin seminal sıvısında az miktardafinasterid saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Finasterid esas olarak sitokrom P450 3A4 enzim alt ailesi yardımıyla metabolize edilir. İnsanlarda, ¹⁴C-finasteridin oral bir dozu uygulandıktan sonra ilacın iki metabolitisaptanmıştır ve bu metabolitler finasteridin 5a-redüktaz inhibitör aktivitesinin sadeceküçük bir fraksiyonunu oluşturur.

Eliminasyon:

İnsanlarda, ¹⁴C-finasteridin oral bir dozu uygulandıktan sonra dozun %39’u idrarla metabolitler şeklinde ve %57’si feçesle atılmıştır.

Plazma klerensi yaklaşık 165 ml/dak’dır.

Finasteridin eliminasyon hızı yaşla birlikte biraz azalır. Ortalama terminal yarı-ömür 18-60 yaş arası erkeklerde yaklaşık 5-6 saat ve 70 yaşın üzerindeki erkeklerde 8saattir. Bu bulguların klinik yönden anlamı yoktur ve dolayısıyla yaşlılarda dozazaltımı gerekmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Diyalize girmeyen, böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin finasteridin farmakokinetiği üzerine olan etkisi çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Finasteridin farmakokinetiği 18 yaşından küçük hastalarda çalışılmamıştır. Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Yaşlılarda finasteridin eliminasyon oranı azalsa da bu bulgular klinik olarak anlamlı değildir.

Cinsiyet:

ALOFİN’in kadınlarda kullanım endikasyonu yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel olarak, laboratuvar hayvanlarında oral finasterid ile yürütülen çalışmaların bulguları 5a-redüktaz inhibisyonunun farmakolojik etkileriyle ilişkiliydi.

Gebe Resus maymunlarına embriyonik ve fetal gelişim periyodunun tamamı boyunca günde 800 mg kadar yüksek dozlarda finasteridin intravenöz yolla uygulanması erkekfetüslarda hiçbir anormalliğe yol açmamıştır. Bu, gebe kadınların semen aracılığıylafinasteride en yüksek maruz kalım düzeyinin en az 750 katını temsil eder. İnsanlardafetüs gelişimi için Resus modelinin uygunluğunu doğrulamak amacıyla; günde 2mg/kg (tavsiye edilen insan dozunun 100 katı veya finasteride semen yoluyla enyüksek düzeyde maruz kalımın yaklaşık 12 milyon katı) finasteridin gebe maymunlaraoral yolla uygulanması erkek fetüsların dış genital organlarında anormalliklere yolaçmıştır. Erkek fetüslarda başka hiçbir anormallik gözlenmemiş ve herhangi bir dozdadişi fetüslarda finasteride bağlı anormallikler görülmemiştir.