5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Prostaglandinler ATC kodu: C01E A01

Etki mekanizması:

Alprostadil prostaglandin E1 türevi (PGE1) bir maddedir.

Alprostadil, prekapiler kapakçık gevşemesi yoluyla sistemik kan dolaşımını uyarır.
Eritrositlerin esnekliğini artırarak ve onların agregasyonunu inhibe ederek kanın akış özelliklerini iyileştirir.

Trombositlerin aktivasyonu; agregasyonun inhibisyonundan, şekil deformasyonundan ve bu hücrelerin granüllerinden maddelerin sekresyonundan dolayı etkili bir şekilde engellenir. Eş zamanlı olarak, fibrinolitik aktivite, plazminojen aktivasyonunun uyarılması sonucu olarak artırılır. Alprostadil, kolesterolün hücresel tutulumunu azaltarak, kolesterol sentezini doza bağlı bir şekilde inhibe eder ve LDL reseptör aktivitesini düşürür.

Alprostadil, glukoz ve oksijen teminini artırır ve iskemik dokularda bu substratların düzelmiş kullanımına neden olur.

Alprostadil’in mitotik etkinliği ve düz kas hücrelerinin ploriferasyonunu azalttığı da gösterilmiştir.

Alprostadil, granülositlerin ve makrofajların aktivasyonunu, toksik metabolitlerin daha sonraki sekresyonu da dahil inhibe eder.

Doku hasarının temelini oluşturan, potansiyel olarak iskemik koşulları altında da oluşan enflamatuvar süreçlerde meydana gelen, ciddi patofizyolojik mekanizma böylece etkisiz hale getirilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Uygulama yeri açısından (intravenöz) ilaç direk kana karışır.

Dağılım:

Alprostadil plazmaya, özellikle albumine %81 oranında bağlanır daha düşük oranda (%55) a 1-globulin IV-4 fraksiyonuna bağlanır. Eritrositlere ya da beyaz kan hücrelerine önemli derecede bağlandığı gözlenmemiştir.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda alprostadil yaklaşık 30 saniye gibi son derece kısa yarı ömrü ile süratla metabolize olur, alprostadil’in yaklaşık %80 kadarı ilacın periferik etkisine karşı filtre gibi davranan akciğer damar yatağında metobolize edilir (başlıca B ve ro- oksidasyon ile). Ana metabolit 15- keto-13,14-dihidro- PGE1; 15-OH grubunun enzimatik oksidasyonu ve çifte bağın 13,14’ e indirgenmesi ile elde edilir. Enzimatik transformasyon dalak, akciğer ve böbreklerde 15 keto redüktaz enzimi aracılığıyla bijolojik olarak aktif olan metabolit 13,14-dihidro PGE1(PGE 0) oluşturmak için devam eder. Bunun sonucunda PGE1’in periferik plazma seviyesi sadece çok küçük miktarda artar. Buna rağmen ana metobolit (15-keto-13,14-dihidro- PGE1) seviyeleri (yarı ömür: yaklaşık olarak 8 dakika) dikkate değer ölçüde artar.

Eliminasyon:

Alprostadil metabolitleri birincil olarak böbrekler yolu ile atılır. Uygulanan dozun yaklaşık %90’ı idrar ile birlikte yaklaşık 24 saat içerisinde atılır. Geriye kalan doz feçes ile atılır.
Alprostadilin ya da metabolitlerinin, intravenöz uygulamayı takiben dokularda tutulumu ile ilgili herhangi bir kanıt yoktur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Birkaç genotoksik denemeler insanlarda mutojenik potansiyelin önceden tahmin edilemez olduğunu göstermektedir.