İstenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Klinik çalışmalardan edinilen deneyimler

Klinik çalışmalar ağırlıklı olarak kemoterapiyle kombinasyon halinde, ALTUZAN ile tedavi edilen çeşitli maligniteleri olan hastalar ile yapılmıştır. 3500’den fazla hastadan oluşan klinik çalışma popülasyonundan elde edilen güvenlilik profili bu bölümde sunulmaktadır. Pazarlama sonrası deneyim için bkz. bölüm 4.8, Pazarlama sonrası deneyim. Büyük çalışmalarla ilgili, çalışma tasarımları ve büyük etkinlik sonuçları gibi ayrıntılı bilgiler için bkz. bölüm 5.1 Klinik etkinlik çalışmaları.

En ciddi advers ilaç reaksiyonları şunlar olmuştur:

■ Gastrointestinal perforasyonlar (bkz. bölüm 4.4)

■ Kanama (bkz. bölüm 4.4ve bölüm 4.8)

■ Arteriyel tromboembolizm (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.8)

Klinik güvenlilik verilerinin analizi, ALTUZAN tedavisi ile hipertansiyon ve proteinüri meydana gelmesinin doza bağlı olabileceğini düşündürmektedir.

ALTUZAN alan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları hipertansiyon, bitkinlik veya asteni, diyare ve karın ağrısı olmuştur.

Tablo 1’de, birden çok endikasyonda farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde ALTUZAN kullanımıyla ilişkili advers ilaç reaksiyonları listelenmektedir. Bu reaksiyonlar, büyük klinik çalışmaların en az birinde, kontrol koluna göre en az %2 farkla (NCI-CTC Derece 3-5 reaksiyonlar) ya da kontrol koluna göre en az %10 farkla (NCI-CTC Derece 1-5 reaksiyonlar) ortaya çıkmıştır. Bu tabloda listelenen advers ilaç reaksiyonları Çok Yaygın (>%10) ve Yaygın (>%1 - <%10) kategorilerine girmektedir. Advers ilaç reaksiyonları büyük klinik çalışmalardan herhangi birinde en yüksek görülme oranına göre aşağıdaki tabloda uygun kategoriye eklenmiştir. Her sıklık grubunda advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet düzeyine göre sunulmaktadır. Advers reaksiyonların bazıları kemoterapiyle yaygın olarak görülen reaksiyonlardır, bununla birlikte, ALTUZAN tedavisiyle alevlenme göz ardı edilemez.

Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda, NCI-CTC (yaygın toksisite kriterleri) kullanılarak rapor edilen aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları gözlenmiştir:

Gastrointestinal Perforasyon (bkz. bölüm 4.4)

ALTUZAN, ciddi gastrointestinal perforasyon vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda, gastrointestinal perforasyonlar metastatik kolorektal kanserli hastalarda ise %2’ye kadar görülme oranıyla rapor edilmiştir.

Ciddi gastrointestinal perforasyon vakalarının yaklaşık üçte birinde ölüm rapor edilmiştir, bu da ALTUZAN ile tedavi edilen hastaların %0.2 - %1’ini temsil eder.

Bu olaylar, tedavisiz düzelen düz abdominal röntgende görünen serbest havadan, abdominal apse ve ölümle sonuçlanan intestinal perforasyona kadar, farklı tip ve şiddette ortaya çıkmıştır. Bazı vakalarda, gastrik ülser hastalığı, tümör nekrozu, divertikülit veya kemoterapiyle ilişkili kolitten kaynaklanan altta yatan intraabdominal enflamasyon vardır.
İntraabdominal enflamasyon prosesi ve gastrointestinal perforasyonun ALTUZAN ile nedensel ilişkisi belirlenmemiştir.

Fistüller (bkz. bölüm 4.4)

ALTUZAN kullanımı, ölümle sonuçlanan olaylar dahil ciddi fistül vakalarıyla ilişkilendirilmiştir.

ALTUZAN klinik çalışmalarında, gastrointestinal yoldaki fistüller, metastatik kolorektal kanser hastalarında %2’ye varan sıklıkta raporlanmıştır, ancak diğer tip kanserli hastalarda daha az yaygın olarak rapor edilmiştir. Ayrıca, çeşitli endikasyonlarda, gastrointestinal yoldan başka vücut alanlarını (örn. bronkoplevral, ürogenital, biliyer) kapsayan fistüllere ait yaygın olmayan (>%0.1 ile <%1) raporlar gözlenmiştir. Fistüller pazarlama sonrası deneyimlerde de bildirilmiştir.

Olaylar, tedavi sırasında ALTUZAN’a başlanmasından sonra bir hafta ile 1 yıldan uzun süre arasında değişen çeşitli zaman noktalarında rapor edilmiştir; çoğu olay tedavinin ilk 6 ayı içinde meydana gelmiştir.

Kanama

Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, NCI-CTC Derece 3-5 kanamanın genel görülme oranı ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %0.4 - %5 aralığında yer almış, kemoterapi kontrol grubundaki hastalarda ise bu oran 0 - %2.9 olmuştur. ALTUZAN klinik çalışmalarında gözlenen kanama olayları daha çok tümörle ilişkili kanamalar (aşağıda verilmiştir) ve minör mükokütanöz kanamalar olmuştur (örn. epistaksis).

- Tümörle ilişkili kanama

Rektal kanama ve melena gibi gastrointestinal kanamalar kolorektal kanser hastalarında rapor edilmiş ve tümörle ilişkili kanamalar olarak değerlendirilmiştir.

Tümörle ilişkili kanamalar diğer tümör tiplerinde ve yerleşimlerinde de nadiren görülmüş, bunlar arasında SSS metastazı olan hastalarda SSS kanaması vakaları yer almıştır.

Bevasizumab tedavisi alan önceden tedavi görmemiş SSS metastazlı hastalarda, SSS kanaması insidansı prospektif olarak randomize klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.
Çeşitli tipte tümörü olan hastalar ile tamamlanmış 13 randomize klinik çalışma verilerinin açıklayıcı retrospektif analizinde, bevasizumab ile tedavi edildiğinde beyin metastazlı 91 hastadan 3’ü (%3.3) SSS kanaması (hepsi Derece 4) geçirirken, bevasizumab’a maruz kalmayan hastaların 96’sının 1’inde (%1) Derece 5 vaka görülmüştür. Devam etmekte olan, tedavi edilmiş beyin metastazlı hastalarda yürütülen iki çalışmada, ara güvenlilik analizleri sırasında, bevasizumab ile tedavi edilen 83 olgudan 1’inde Derece 2 SSS kanama vakası (%1.2) raporlanmıştır.

Tüm ALTUZAN klinik çalışmaları arasında, ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %50’ye varan oranda mükokütanöz kanamalar görülmüştür. Bunlar çoğunlukla NCI-CTC Derece 1 epistaksisler olmuş, 5 dakikadan kısa süren ve tıbbi müdahale gerektirmeden düzelen bu olaylar ALTUZAN tedavi rejiminde herhangi bir değişiklik de gerektirmemiştir. Klinik güvenlilik verileri minör mükokütanöz kanamaların (örn. epistaksis) doza bağımlı olabileceği izlenimini vermektedir.

Başka yerleşimlerde de, dişeti kanaması veya vajinal kanama gibi daha az yaygın küçük mükokütanöz kanama olayları görülmüştür.

Hipertansiyon (bkz. bölüm 4.4)

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %34’e kadar yükselen hipertansiyon görülme oranı (tüm dereceler) gözlenmiş, bu oran karşılaştırma kolunda en çok %14 olmuştur. Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda NCI-CTC Derece 3 ve 4. hipertansiyonun genel görülme oranı ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %0.4 - %17.9 aralığında yer almıştır. ALTUZAN ile tedavi edilen hastaların %1.0 kadarında Derece 4 hipertansiyon (hipertansif kriz) ortaya çıkmış, bu oran aynı kemoterapiyi tek başına alan hastalarda en çok %0.2 olmuştur.

Hipertansiyon, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, diüretikler ve kalsiyum kanal blokerleri gibi oral hipertansiflerle genel olarak yeterince kontrol edilmiştir. Nadiren ALTUZAN tedavisinin kesilmesi veya hastaneye yatırmayla sonuçlanmıştır.

Çok nadir hipertansif ensefalopati rapor edilmiş, bunların bir kısmı ölümcül olmuştur (bkz.
bölüm 4.4). ALTUZAN ile ilişkili hipertansiyon riski bulunan hastaların başlangıç noktası özellikleri, altta yatan hastalıkları veya konkomitan tedaviyle ilişkili olmamıştır.

Tromboemboli

Arteriyel tromboemboli

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda, serebrovasküler olaylar, miyokard infarktüsü, geçici iskemik ataklar ve diğer arteriyel tromboembolik olaylar gibi arteriyel tromboembolik olayların görülme oranının arttığı gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda, genel görülme oranı ALTUZAN içeren kollarda %3.8’e kadar olmuş, kemoterapi kontrol kollarında bu oran en çok %1.7 olmuştur. Kemoterapiyle kombinasyon halinde ALTUZAN alan hastaların %0.8’inde ölüm rapor edilmiş, bu oran tek başına kemoterapi alanlarda %0.5 olmuştur. Serebrovasküler olaylar (geçici iskemik ataklar dahil) kontrol grubundaki hastalarda en çok %0.5 iken, ALTUZAN ile tedavi edilen hastaların %2.3’ünde rapor edilmiştir: Miyokard infarktüsü, gözlenen kontrol grubundaki hastalardaki %0.7’ye karşın ALTUZAN ile tedavi edilenlerin %1.4’ünde rapor edilmiştir.
AVF2192g klinik çalışmasına, metastatik kolorektal kanserli olup irinotekan ile tedavi adayı olmayan hastalar dahil edilmiştir. Bu çalışmada, arteriyel tromboembolik olaylar kemoterapi kontrol grubundaki %5.8’e (6/104) karşın ALTUZAN alan hastaların %11’inde (11/100) gözlenmiştir.

Venöz tromboemboli

Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, venöz tromboembolik olayların genel görülme oranı kemoterapi kontrol kollarındaki %3.2 - % 15.6 aralığına karşın ALTUZAN içeren kollarda %2.8 - 17.3 aralığında yer almıştır. Venöz tromboembolik olaylar arasında derin ven trombozu ve pulmoner embolizm de yer almıştır.

Derece 3-5 venöz tromboembolik olaylar kemoterapi ve ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %7.8’e varan oranda raporlanmasına karşın sadece kemoterapi alan hastalarda %4.9’a varan oranda raporlanmıştır. Venöz tromboembolik olay yaşayan hastalarda nüksetme riski kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde ALTUZAN aldıklarında tek başına kemoterapiye göre daha yüksek olabilir.

Konjestif kalp yetmezliği

ALTUZAN ile yapılan klinik çalışmalarda, konjestif kalp yetmezliği (KKY) o tarihe kadar çalışılan tüm kanser endikasyonlarında gözlenmiştir. Bu hastaların çoğu, uygun tıbbi tedavinin ardından semptomlarda ve/veya sol ventriküler fonksiyonda iyileşme göstermiştir.
ALTUZAN üzerine klinik çalışmaların çoğuna, önceden NYHA Evre II-IV KKY’si olan hastalar dahil edilmemiştir, bu nedenle bu popülasyonda KKY riskiyle ilgili bir bilgi yoktur.
Önceden antrasiklin maruziyeti ve/veya önceden göğüs duvarına radyasyon, KKY geliştirme açısından olası risk faktörleri olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Yara İyileşmesi (bkz. bölüm 4.4)

ALTUZAN yara iyileşmesini olumsuz etkileyebileceğinden, ALTUZAN tedavisine başlamadan önceki 28 gün içinde büyük cerrahi müdahale geçiren hastalar Faz III çalışmalara katılımın dışında tutulmuştur.

mKRK klinik çalışmaları arasında, ALTUZAN tedavisine başlamadan önceki 28-60 gün içinde büyük cerrahi müdahale geçiren hastalarda ameliyat sonrası kanama veya yara iyileşme komplikasyonlarında yüksek risk gözlenmemiştir. Hasta büyük cerrahi müdahale geçirdiğinde ALTUZAN tedavisi almaktaysa, büyük cerrahi müdahale sonrası 60 gün içinde meydana gelen ameliyat sonrası, kanama veya yara iyileşme komplikasyonları gözlenmiştir. Görülme oranı %10 (4/40) ile %20 (3/15) arasında değişmiştir.

Proteinüri (bkz. bölüm 4.4)

Klinik çalışmalarda, ALTUZAN alan hastaların %0.7 - %38’i aralığında proteinüri rapor edilmiştir. Proteinürinin şiddeti, klinik olarak asemptomatik, geçici, eser miktarda proteinüri ile nefrotik sendrom aralığında yer almıştır. Derece 3 proteinüri, tedavi edilen hastaların <%3’ünde rapor edilmiştir. Derece 4 proteinüri (nefrotik sendrom), tedavi edilen hastaların en çok %1.4’ünde rapor edilmiştir. ALTUZAN klinik çalışmalarında görülen proteinüri böbrek yetmezliği ile ilişkili olmamış ve nadiren ALTUZAN tedavisinin tamamen kesilmesini gerektirmiştir.

Hipertansiyon hikayesi olan hastaların, ALTUZAN ile tedavi edildiklerinde proteinüri geliştirme riski yüksek olabilir. Derece 1 proteinürinin ALTUZAN dozuyla ilgili olabileceğini düşündüren kanıtlar vardır. ALTUZAN tedavisine başlamadan önce proteinüri testi yapılması önerilir. Çoğu klinik çalışmada >2 g/24 saatlik idrar protein düzeyleri <2 g/24 saat olacak şekilde düzelene kadar ALTUZANın durdurulmasına neden olmuştur.

Hipersensitivite reaksiyonları, infüzyon reaksiyonları (bkz. bölüm 4.8)

Bazı klinik çalışmalarda, kemoterapi ile kombine olarak Altuzan alan hastalarda anafilaktik ve anafilaktoid-türdeki reaksiyonların, sadece kemoterapi alan hastalardan daha sık görüldüğü raporlanmıştır. Altuzan klinik çalışmalarında bu reaksiyonların insidansı yaygındır (bevasizumab ile tedavi edilen hastaların %5’ine kadar).

Laboratuvar Anormallikleri

Düşük nötrofil sayımı, düşük lökosit sayımı ve idrarda protein varlığı ALTUZAN tedavisiyle ilişkilendirilebilir.

Klinik çalışmalarda, kontrol grubundaki hastalara kıyasla ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda yüksek görülme oranıyla (>%2) aşağıdaki Derece 3 ve 4 laboratuvar anormallikleri görülmüştür: Hiperglisemi, düşük hemoglobin, hipokalemi, hiponatremi, düşük lökosit sayımı, uzamış protrombin zamanı, uluslararası normalize edilmiş oran (INR).

Pazarlama sonrası deneyim

*Eğer belirtilmişse, sıklık klinik çalışma verilerinden elde edilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Randomize klinik çalışmalarda, >65 yaş olan hastalar, ALTUZAN ile tedavi edildiğinde, <65 yaş olanlara kıyasla serebrovasküler olaylar, geçici iskemik ataklar ve miyokard infarktüsü gibi arteriyel tromboembolik olaylar geliştirme riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir (bkz.
bölüm 4.4 ve bölüm 4.8,). 65 yaş üzeri hastalarda yüksek frekanslı diğer reaksiyonlar; derece 3-4 lökopeni ve trombositopeni, tüm derecelerde nötropeni, diyare, bulantı, baş ağrısı ve bitkinliktir.

ALTUZAN ile tedavi edilen 65 yaş üzeri hastalarda gastrointestinal perforasyon, yara iyileşme komplikasyonları, hipertansiyon, proteinüri, konjestif kalp yetmezliği ve kanama gibi diğer reaksiyonların görülme oranında, ALTUZAN ile tedavi edilen <65 yaşındakilere kıyasla hiçbir artış gözlenmemiştir.