5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif beta blokör ilaçlar ve antihipertansifler; kalsiyum kanal blokörleri

ATC Kodu: C07AB12 (Nebivolol) ve C08CA01 (Amlodipin)

Nebivolol

Nebivolol selektif bir beta-blokördür.

Nebivolol iki enantiomerin, SRRR-nebivolol (veya J-nebivolol) ile RSSS-nebivolol (veya /-nebivolol), bir rasematıdır. Nebivolol iki farmakolojik aktiviteyi birleştirir:

o Kompetitif ve selektif bir beta-reseptör antagonistidir: Bu etki SRRR-enantiomerine (d-enantiomeri) bağlıdır.

o L-arjinin/nitrik oksit yolağı ile etkileşmeye bağlı hafif bir vazodilatör etki.

Nebivololün tek ve tekrarlanan dozları, istirahatte ve egzersiz sırasında, hem normotansiflerde hem de hipertansif hastalarda, kalp atım hızı ve kan basıncını düşürür. Antihipertansif etki kronik tedavi süresince sürdürülür.

Terapötik dozlarda, nebivololün alfa-adrenerjik antagonistik etkisi yoktur.

Hipertansif hastaların nebivolol ile akut ve kronik tedavisi sırasında sistemik vasküler rezistans azalır. Kalp atım hızı azalmasına rağmen, atım hacmindeki artış nedeni ile dinlenme ve egzersiz sırasında kalp debisi korunur.

Nebivolol endotelyal disfonksiyonu olan hipertansif hastalarında NO-aracılığı ile asetilkoline verilen vasküler cevabı artırır.

Sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda (SVEF) bozukluk olan ya da olmayan (ortalama SVEF: %36±12.3 Dağılım şu şekildedir: hastaların %56’sı SVEF %35’in altında, hastaların %25’i SVEF %35 ile %45 arası ve hastaların %19’u SVEF %45’in üzerinde), >70 (ortalama yaş 75.2), yaşındaki 2128 stabil kronik kalp yetmezliği hastasında, gerçekleştirilen plasebo kontrollü bir mortalite-morbidite çalışmasında, ortalama 20 aylık bir gözlem süresi sonunda, standart tedavinin başında verilen nebivolol, %14’lük nispi bir risk düşüşü ile birlikte (mutlak düşüş: %4.2), ölüm ya da kardiyovasküler nedenlere (etkinlik için primer son nokta) bağlı hospitalizasyonların meydana gelme süresini anlamlı düzeyde uzatmıştır. Riskteki bu düşüş tedavinin 6. ayından sonra meydana gelmiştir ve tüm tedavi süresince devam etmiştir (medyan süre: 18 ay). Nebivololün etkisinin çalışma popülasyonunun yaş, cinsiyet ya da sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu değerlerinden bağımsız olduğu gözlenmiştir. Tüm nedenlere bağlı mortalite üzerindeki nebivololün faydası, plaseboya kıyasla istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır (mutlak düşüş: %2.3). Nebivolol ile tedavi edilen hastalarda, ani ölüm vakalarında bir düşüş gözlenmiştir (%4.1 ve %6.6, %38 oranında bağıl azalma)

Araştırmalar farmakolojik dozlarda nebivololün membran stabilize edici etkisinin olmadığını göstermiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan araştırmalar, nebivololün maksimum egzersiz kapasitesi ve dayanıklılık üzerine anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

Amlodipin

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Nebivolol

Emilim:

Nebivololün her iki enantiomeri de oral uygulamadan sonra hızla absorbe edilir. Nebivololün emilimi yiyeceklerden etkilenmez; nebivolol yemeklerle veya aç karnına alınabilir.

Dağılım:

Plazmada her iki nebivolol enantiomeri başlıca albümine bağlıdır. Plazma proteinlerine bağlanma SRRR-nebivolol için %98.1, RSSS-nebivolol için ise %97.9 dur.

Bivotransformasvon:

Nebivolol, kısmen aktif hidroksi-metabolitleri olmak üzere ileri derecede metabolize edilir. Nebivolol alisiklik ve aromatik hidroksilasyon, N-dealkilasyon ve glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir. N-dealkilasyon ile oluşan hidroksi metabolitlerine, glukuronidasyon ile glukuronitlerine dönüşür. Nebivololün aromatik hidroksilasyon ile metabolizması CYP2D6 bağımlı genetik oksidatif polimorfizm gösterir. Nebivololün oral biyoyararlanımı hızlı metabolize edicilerde ortalama %12, yavaş metabolize edicilerde ise hemen hemen tamdır. Kararlı-durumda ve aynı doz düzeyinde, değişmemiş nebivololün doruk plazma konsantrasyonu hızlı metabolize edicilere oranla yavaş metabolize edicilerde 23 kez daha yüksektir. Değişmemiş ilaç artı aktif metabolitler dikkate alındığında, doruk plazma konsantrasyonlarındaki fark 1.3 ila 1.4 kattır. Metabolizma hızlarındaki varyasyon nedeniyle AMLONEB’in dozu her zaman hastanın bireysel gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır. Dolayısıyla yavaş metabolize ediciler daha düşük dozlara gereksinim duyabilirler.

Hızlı metabolize edicilerde, nebivolol enantiomeri erinin eliminasyon yarı-ömürleri ortalama 10 saattir. Yavaş metabolize edicilerde, bunların yarı ömürleri 3-5 kez daha uzundur. Hızlı metabolize edicilerde, RSSS-enantiomerlerinin plazma düzeyleri SRRR-enantiomerlerinden biraz daha fazladır. Yavaş metabolize edicilerde bu fark daha büyüktür. Hızlı metabolize edicilerde her iki enantiomerin hidroksi metabolitlerinin eliminasyon yarı-ömürleri ortalama 24 saattir ve yavaş metabolize edicilerde bu süre iki kat daha uzundur.

Bireylerin çoğunda (hızlı metabolize ediciler) kararlı-durum plazma düzeylerine, nebivolol ile 24 saat içinde, hidroksimetabolitleri ile ise bir kaç günde ulaşılır.

Nebivololün farmakokinetiği yaş ile etkilenmez.

Eliminasyon:

Uygulamadan bir hafta sonra, dozun %38’i idrarla, %48’i feçesle atılır. İdrarla değişmemiş nebivolol atılımı dozun %0.5’in den azdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Nebivolol 2.5 mg- 20 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Amlodipin

Amlodipin besilat antihipertansif bir ilaç olup metanolde kolayca, etanolde kısmen, suda ve 2-propanol’de az çözünen beyaz, beyazımsı kristal tozdur.

Emilim:

Amlodipin oral uygulamayı takiben yavaş bir şekilde ve tam olarak emilir, 6-12 saatte doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Kararlı durum konsantrasyonlarına 7-8 günde ulaşılır. Mutlak biyoyararlanım % 64 - 80 arasında hesaplanmıştır. Gıda ile alınması, amlodipin emilimini etkilemez.

Dağılım:

Amlodipinin dağılım hacmi 21 L/kg’dır ve plazma proteinlerine %93-98 oranında bağlanır. Bivotransformasvon:

Karaciğerde ileri derecede ve yavaş olarak metabolize edilir ve inaktif metabolitlerine dönüşür. Biyotransformasyonun başlangıcında dihidropiridin oksidasyonu gerçekleşir, ikinci aşamada 2-aminoetil yan zincirinin oksidatif deaminasyonu izler.

Eliminasyon:

İlacın %10’u ve metabolitlerinin %60’ı idrarla, %20 - 25’i dışkı ile atılır. Eliminasyon yarılanma ömrü 35 - 40 saattir. Karaciğer sirozlu hastalarda ve yaşlılarda amlodipinin eliminasyonu anlamlı biçimde azalır, bazı durumlarda birikme olabilir, eliminasyon yarılanma ömrü uzar ve eğri altı alan (EAA) artar.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Amlodipinin uygulanan oral dozlarıyla maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve EAA0-72 arasında güçlü bir pozitif ilişki bulunmaktadır ve farmakokinetik profili doğrusaldır. Amlodipinin farmakokinetik ve farmakodinamik parametreleri, günde bir defa kullanım için potansiyel olarak uygun olduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child- Pugh B) d-nebivolol doruk plazma konsantrasyonu 3 kat arttığında, EAA değeri 10 kat artar ve görünen klerens %86 oranında azalır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışmalar yapılmadığından, bu hastalarda kullanımı kontrendikedir.

Böbrek yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nebivolol

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Erkek sıçan ve farelere nebivolol > 40 mg/kg/gün dozu (insanlara önerilen dozun sırasıyla, 10 ve 5 katı) verildiğinde spermatogenezis üzerine etkisi gözlenmiştir. Bu etkilerin sıçanlarda tersine çevrilemez olduğu ve 4 haftalık iyileşme sürecinde kötüleştiği gözlenmiştir. Bununla birlikte, nebivolol etkisinin farelerin spermlerinde kısmen iyileştirilebilir olduğu gözlenmiştir.

Amlodipin

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Sıçanlarda yapılan hayvan üreme çalışmalarında yüksek dozlarda doğumda gecikme, doğum sırasında zorlanma, sağ kalan fetus ve yavru sayısında azalma gözlenmiştir.