5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antibakteriyel; J01CR02 - beta laktamaz inhibitörlerini içeren penisilin kombinasyonları

Etki mekanizması

Amoksisilin, bakteriyel hücre duvarının ayrılmaz bir yapısal bileşeni olan bakteriyel peptidoglikanın biyosentetik yollarında bir veya daha fazla enzimi (sıklıkla penisilin bağlayıcı proteinler olarak adlandırılır, PBP) inhibe eden bir yan sentetik penisilindir (beta-laktam antibiyotik). Peptidoglikan sentezinin İnhibisyonu hücre duvarının zayıflamasına yol açar ve genellikle bunu, hücrelerde lizis ve ölüm izler.

Amoksisilin, dirençli bakterilerin ürettiği beta laktamazlar tarafından bozunmaya duyarlıdır ve bu nedenle, tek başına amoksisilinin aktivite spektrumu bu enzimleri üreten mikroorganizmaları içermez.

Klavulanik asit, yapısal olarak penisilinlere bağlı bir beta laktamdır. Bazı beta laktamaz enzimlerini ınaktive ederek, amoksisilinin inaktivasyonunu önler. Tek başına klavulanik asit klinik olarak yararlı bir antibakteriyel etki sergilemez.

Farmakodinamik etkiler:

Organizmalar, amoksisilin/klavulanata karşı in vitro duyarlılıklarına göre aşağıda kategorize edilmektedir.

Klinik çalışmalarda amoksisilin-klavulanatın klinik etkililiği kanıtlanmışsa, bu durum bir yıldız işareti (*) ile gösterilmektedir.

Beta-laktamaz üretmeyen organizmalar (*) işareti ile tanımlanmıştır. Bir izolatın amoksisiline karşı duyarlı olması durumunda, amoksisilin/klavulanata karşı da duyarlı olduğu düşünülebilir.

Genellikle duyarlı türler

Gram-pozitif aeroblar: Bacillius anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus pyogenes*+, Streptococcus agalactiae*+, Streptococcus türleri (diğer (3-hemolitik)* +, Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı)*, Staphylococcus saprophyticus (metisiline duyarlı), koagülaz negatif stafilokoklar (metisiline duyarlı)

Gram-negatif aeroblar: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis*, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholera

Diğer: Borrelia burgdorferi, Leptospira ictterohaemorrhagiae, Treponema pallidum

Gram-pozitif anaeroblar: Clostridium türleri, Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus türleri

Gram-negatif anaeroblar: Bacteroides fragilis, Bacteroides türleri, Capnocytophaga türleri, Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium türleri, Porphyromonas türleri, Prevotella türleri

Edinilmiş direncin sorun oluşturabileceği türler

Gram-negatif aeroblar: Escherichia coli*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella türleri, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus türleri, Salmonella türleri, Shigella türleri

Gram-pozitif aeroblar: Corynebacterium türleri, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae*+, Viridans grup streptococcus^

Doğal olarak dirençli organizmalar

Gram-negatif aeroblar: Acinetobacter türleri, Citrobacter freundii, Enterobacter türleri, Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia türleri, Pseudomonas türleri, Serratia türleri, Stenotrophomas maltophilia, Yersinia enterolitica

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim: Amoksisilin ve klavulanik asit, fizyolojik pH değerinde sulu çözeltilerde tamamen ayrılır. Her iki bileşen de oral uygulama yoluyla hızla ve iyi absorbe olur. Amoksisilin/klavulanik asidin absorpsiyonu yemek başlangıcında alındığında optimum seviyeye ulaşır. Oral uygulamayı takiben, amoksisilin/klavulanik asidin biyoyararlanımı %70’e ulaşır. Her iki bileşene ait plazma profilleri benzer olup, pik plazma konsantrasyonu için geçen süre (TmakS) her ikisi için de yaklaşık bir saattir.

Sağlıklı gönüllülerde aç kamına amoksisilin/klavulanik asidin (günde üç kez 500 mg/125 mg tabletler) uygulandığı bir çalışmada elde edilen farmakokinetik sonuçlar aşağıda verilmektedir.

Amoksisilin/klavulanik asit ile elde edilen amoksisilin ve klavulanik asit serum konsantrasyonlan, amoksisilin ve klavulanik asidin eşdeğer dozlannın tek başına oral yolla verilişi ile elde edilen konsantrasyonlarla benzerlik göstermektedir.

Dağılım: Toplam plazma klavulanik asidin % 25’i ve toplam plazma amoksisilinin % 18’i proteine bağlanmaktadır. Görünür dağılım hacmi amoksisilin için yaklaşık 0.3-0.4 l/kg ve klavulanik asit için yaklaşık 0.2 1/kg’dır.

İntravenöz uygulama sonrası amoksisilin ve klavulanik asit safra kesesi, abdominal doku, deri, yağ, kas dokulan, sinoviyal ile peritoneal sıvı, safra ve cerahatte bulunmuştur. Amoksisilin beyin-omurilik sıvısında yeterli oranda dağılmamaktadır.

Yapılan hayvan çalışmalarında, her iki bileşen için ilaca-bağlı materyalin belirgin bir doku tutulumunun bulunduğuna dair bir kanıt mevcut değildir. Amoksisilin bir çok penisilin gibi anne sütünde tespit edilebilir. Eser miktarda klavulanik asit de anne sütünde saptanabilir (bakınız bölüm 4.6).

Hem amoksisilin hem de klavulanik asidin plasental bariyeri geçtiği gösterilmiştir (bakınız bölüm 4.6).

Bivotransformasvon: Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık %10 ila %25’i oranında inaktif penisiloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanlarda geniş oranda metabolize olarak, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Eliminasyon: Amoksisilinin başlıca atılım yolu böbrekler iken, klavulanik asit hem böbreklerle hem de böbrekler dışındaki mekanizmalar ile elimine edilir.

Amoksisilin/klavulanik asidin ortalama eliminasyon yan-ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama toplam klirens sağlıklı hastalarda yaklaşık 25 1/sa’dir. Tek doz 250 mg/125 mg veya 500 mg/125 mg AMOKSİLAV QUICKTAB tablet uygulaması sonrası ilk 6 saat içinde, amoksisilinin yaklaşık % 60-70’i, klavulanik asidin ise % 40-65’i değişmemiş şekilde idrar ile atılır. Çeşitli çalışmalarda, 24 saatlik bir periyot süresince idrarla atılımın amoksisilin için % 50-85 ve klavulanik asit için % 27-60 arasında olduğu gösterilmiştir. Klavulanik asit söz konusu olduğunda, en fazla miktarda ilaç atılımı uygulamadan sonraki ilk iki saat içinde gerçekleşmiştir.

Probenesid ile birlikte kullanım amoksisilin atılımını geciktirir; ancak, klavulanik asidin renal atılımını geciktirmez (bakınız bölüm 4.5).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas

Amoksisilinin eliminasyon yan-ömrü, 3 ay - 2 yaş çocuklarda ve daha büyük çocuklarda ve erişkinler ile benzerlik göstermektedir. Çok küçük çocuklar için (erken yenidoğanlar dahil) yaşamın ilk haftasında uygulama aralığı, renal eliminasyon yolağının olgunlaşmamış olması

nedeniyle, günde iki kez uygulamayı geçmemelidir. Yaşlı hastaların renal fonksiyonlarının azalmasından dolayı, doz seçiminde dikkat edilmeli ve renal fonksiyonların izlenmesi gerekmektedir.

Cinsiyet

Amoksisilin/klavulanik asidin sağlıklı erkek ve kadın hastalara oral uygulamasından sonra, cinsiyetin amoksisilin ve klavulanik asit farmakokinetikleri üzerinde anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Amoksisilin/klavulanik asit toplam serum klirensi, renal fonksiyondaki azalma ile orantılı bir şekilde azalmaktadır. İlaç klirensindeki azalma amoksisilin için, amoksisilinin daha yüksek oranda renal yolla atılması nedeniyle, klavulanik aside göre daha belirgindir. Dolayısıyla, böbrek yetmezliğinde dozlar amoksisilinin gereksiz birikimini önleyecek şekilde olmalıyken, klavulanik asit düzeylerinin de yeterli olması sağlanmalıdır (bakınız bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalar dikkatli bir şekilde dozlanmalı ve düzenli aralıklarla karaciğer fonksiyonlan takip edilmelidir.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verilen

Klinik dışı veriler, farmakoloji, genotoksisite ve üreme toksisitesi güvenliliğine yönelik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Köpeklerde amoksisilin/ klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, gastrik tahriş, kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür.

AMOKSİLAV QUICKTAB ya da bileşenleriyle karsinogenisite çalışmalan yapılmamıştır.