5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nonselektif monoamin geri alım inhibitörleri ATC-Kodu: N06AA04

ANAFRANİL trisiklik bir antidepresan olup noradrenalin ve seçici serotonin geri alım inhibitörüdür. ANAFRANİL’in terapötik etkinliğinin sinaptik aralıkta serbestlenen noradrenalin (NA) ve serotoninin (5-HT) sinir hücreleri tarafından geri alınmasını inhibe etmesine dayandığına inanılmaktadır. Bunlar arasında 5-HT’nin geri alınmasını inhibe etmesi daha önemlidir.

ANAFRANİL ayrıca, alfa-l-adrenolitik, antikolineıjik, antihistaminik ve antiserotonerjik (5-HT-reseptör bloke edici) özellikleriyle geniş bir farmakolojik etki spektrumuna sahiptir.

ANAFRANİL özellikle psikomotor yetersizlik, depresif mizaç ve anksiyete gibi tipik özellikler dahil, tamamen depresif sendrom üzerine etki eder. Klinik cevap genellikle tedavinin 2-3. haftasından sonra başlar. ANAFRANİL aynı zamanda, antidepresan etkilerinden başka obsesif-kompülsif bozukluk üzerine spesifik etki gösterir. Somatik nedenlere bağlı veya nedeni somatik olmayan kronik ağrıda, ANAFRANİL serotonin ve noradrenalin nörotransmisyonunu kolaylaştırarak etki eder.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Klomipramin gastrointestinal kanaldan tamamen emilir. Değişmemiş klomipraminin sistemik biyoyararlanımı, desmetilklomipramine metabolize olduğu hepatik ilk geçiş metabolizması ile ~% 50 oranında azaltılır. Yemekle birlikte alındığında, klomipraminin biyoyararlanımı belirgin derecede etkilenmez.

Sadece emilimin başlaması biraz gecikebilir ve bundan dolayı doruk konsantrasyona ulaşma süresi uzar. Emilen miktar yönünden drajeler, yavaş salıveren tabletlere biyoeşdeğerdir.

Sabit günlük dozlarda ANAFRANİL oral yolla alındığında klomipramin ve metabolitinin kararlı durum plazma konsantrasyonları hastalar arasında büyük farklılıklar gösterir.

Günde 3 kez alman 25 mg’lık doz yada günde 1 kez alman yavaş salıveren 75 mg’lık doz ile 20 ile 175 ng/mL arasında değişen kararlı durum plazma konsantrasyonları elde edilir.

Aktif metabolit desmetilklomipraminin kararlı durum plazma konsantrasyonları klomipramine benzer şekildedirler. Bununla birlikte, günde 75 mg dozda ANAFRANİL kullanıldığında metabolitin konsantrasyonu klomipramininkinden % 40-85 daha fazladır.

Dağılım:

Klomipramin % 97.6 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Sanal dağılım hacmi kg olarak vücut ağırlığı başına -12-17 L’dir. Serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonu plazmadaki konsantrasyonunun ~% T sidir. Klomipramin plazmadakine benzer konsantrasyonlarda süte geçer.

Biyotransformasyon:

Klomipraminin aktif metaboliti olan desmetilklomipramini meydana getirmek üzere geçirdiği başlıca biyotransformasyon yolu demetilasyondur. Klomipramin ve desmetilklomipramin hidroksilasyon sonucu 8-hidroksi-klomipramine ve 8-hidroksi-desmetilklomipramine dönüşür. Bunların in vivo aktivitesi az bilinmektedir. Klomipramin ve desmetilklomipramin hidroksilasyonu debrisokine benzer genetik kontrol altındadır. Debrisokin zayıf metabolize edicilerde desmetilklomipramin yüksek konsantrasyonlarına sebep olabilir ve klomipramin konsantrasyonları daha az etkilenir.

Eliminasvon:

Klomipramin ortalama 21 saat (12-36 saat), desmetilklomipramin ise ortalama 36 saat olan yanlanma ömrü ile kandan elimine edilir. Tek doz klomipraminin -2/3’ü suda çözünen konjugatlan şeklinde idrarla, yaklaşık 1/3’ü feçesle atılır.

Değişmemiş klomipramin ve desmetilklomipraminin idrarla atılan miktarı sırasıyla verilen dozun ~% T si ve % 0,5’idir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik:

Yaşlı hastalarda azalmış metabolik klirense bağlı olarak, herhangi bir dozda plazma klomipramin konsantrasyonlan daha genç hastalardakinden daha yüksektir.

Karaciğer/böbrek yetmezliği:

Karaciğer ve böbrek yetmezliğinin klomipraminin farmakokinetiği üzerine olan etkileri belirlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

 Tekrarlanan doz toksisitesi

Klomipramin hidroklorürün önerilen maksimum insan dozlarının 4 katı fazla dozlarda trisiklik bileşiklerle bağlantılı fosfolipidozise sekonder olarak fosfolipidozis ve testiküler değişiklikler gözlemlenmiştir.Bu bulguların klinik bağlantısı bilinmemektedir.

Üreme toksisitesi

Klomipramin hidroklorür fare ve sıçanlarda mg/kg olarak tahmini önerilen oral maksimum insan dozları olan 5 mg/kg’ın 5 ile 10 katı olan dozlarda artan embriyo ölümü ve büyüme gecikmesi ile sonuçlanan embriyotoksisite belirtileri göstermiş fakat tavşan çalışmalarında embriyotoksisite gözlemlenmemiştir.

Artan embriyo ölümüne karşı güvenlik limiti tahmini önerilen oral maksimum insan dozlarının 2,5 katma kadardır.

Sırasıyla 100,50 ve 60 mg/kg dozlarda fareler, sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik etkiler gözlemlenmemiştir.

Mutajenisite

Çeşitli in vivo ve in vitro mutajenisite testleri hazırlanmış ve klomipramin hidroklorür mutajenik aktivite göstermemiştir.

Karsinojenisite

Klomipramin hidroklorürün mg/kg olarak tahmini önerilen oral maksimum insan dozları olan 5 mg/kg’ın 16-20 katı dozlarda 104 hafta fare ve sıçanlara verilmesi sonucu karsinojenisite belirtileri gözlemlenmemiştir.