5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Farmakoterapötik grup: Benzodiazepin antagonisti, ATC kodu: V03AB25

Bir imidazobenzodiazepin türevi olan ANEXATE, benzodiazepin antagonistidir.
Benzodiazepin reseptörleri yolu ile etki eden ajanların merkezi sinir sistemi üzerindeki etkilerini kompetitif inhibisyon yolu ile spesifik olarak bloke eder. Hayvanlarla yapılan

çalışmalarda, benzodiazepin reseptörlerine eğim gösteren bileşiklerin etkileri bloke edilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde, benzodiazepin agonistlerince oluşturulan sedasyon, amnezi ve psikomotor bozukluğun i.v. ANEXATE ile antagonize edildiği gösterilmiştir.
Benzodiazepinin hipnotik-sedatif etkileri intravenöz ANEXATE enjeksiyonu ile süratle tersine döner (1-2 dakika içerisinde) ve sonraki birkaç saat içerisinde, agonist ve antagonist doz oranına ve yarılanma ömrüne göre yavaş yavaş tekrar ortaya çıkabilir. ANEXATE antikonvülsan aktivite gibi zayıf bir içsel agonistik etki gösterebilir. Birkaç hafta boyunca yüksek dozlarda benzodiazepin verilen hayvanlarda, ANEXATE nöbet gibi yoksunluk semptomlarının ortaya çıkmasına neden olmuştur. Erişkin insanlarda da benzer etki görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Flumazenilin farmakokinetikleri terapötik alanın dahilinde ve üzerinde doz orantılıdır (100 mg’a kadar)(Bkz. Dağılım).

Dağılım:

Zayıf lipofilik bir baz olan flumazenil, plazma proteinlerine yaklaşık %50 oranında bağlanır.
Plazma proteinlerine bağlanan kısmın üçte ikisi albümine bağlanır. Flumazenil ekstravasküler bölgede yaygın olarak dağılır. Flumazenilin plazma konsantrasyonları dağılım fazında 4-11 dakikalık bir yan-ömürle azalır. Dağılım hacmi kararlı durumda 0.9-1.1 l/kg’dır.

Metabolizma:

Flumazenil geniş ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Karboksilik asit metaboliti plazmada (serbest) ve idrarda (serbest ve glukuronidi) ana metabolittir. Farmakolojik testlerde, bu ana metabolit benzodiazepin agonist ya da antagonist aktivite göstermiştir.

Eliminasyon:

Flumazenilin hemen hemen tamamı (%99) böbrek dışı yollarla vücuttan atılır. İlacın tamamıyla metabolize olduğu düşünülerek uygulamada idrarda değişmemiş flumazenil bulunmaz. Radyoaktif madde ile işaretlenmiş ilacın eliminasyonu esasen 72 saat içinde tamamlanır, bunun % 90-95’i idrarda, %5-10’u dışkıdadır. 40-80 dakikalık yan-ömürle gösterildiği gibi eliminasyon hızlıdır. Flumazenilin total plazma klerensi 0.8-1.0 l/saat/kg’dır ve tamamen hepatik klerense bağlanabilir.

İ.v. flumazenil enfüzyonu sırasında gıda alımı muhtemelen bu döneme eşlik eden yüksek hepatik kan akımına bağlı olarak klerenste %50 artışla sonuçlanır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Flumazenilin farmakokinetiği cinsiyet, yaşlılık, hemodiyaliz veya renal yetmezlik ile önemli ölçüde etkilenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk hastalarda flumazenilin eliminasyon yarı-ömrü daha uzundur ve sağlıklı bireylere göre total vücut klerensi daha düşüktür.

Pediyatrik popülasyon:

Bir yaşın üzerindeki çocuklarda eliminasyon yan-ömrü genellikle 20-75 dakika arasında değişen ortalama 40 dakika ile erişkinlerden daha değişkendir. Vücut ağırlığına göre ayarlandığında klerens ve dağılım volümü erişkinlerde görüldüğü gibidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ANEXATE’ın yüksek dozları kullanılarak yapılan in vitro ve hayvan çalışmaları, mutajenisite veya fertilite bozukluğuna dair bir bulgu göstermemiştir.