5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik/Heparin benzeri,

ATC Kodu: B01AB11.

Etki mekanizması:

Etki mekanizması, bileşenlerin tamamlayıcı etkisine bağlıdır: İlaç başlıca, aktive edilmiş koagülasyon faktörü X’un inhibisyonundan dolayı, antitrombotik etki gösterir. Aynı zamanda kanın viskozitesini azaltır ve damar duvarı doku plazminojen aktivatörünün (t-PA)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Absorpsiyon:

İntramüsküler enjeksiyon sonrası (20 mg/ kg) hızla absorbe edilir ve 15 dakika sonra pik yapar ve bi-kompartmantal dinamiğe göre azalır.

Oral uygulamayı takiben absorpsiyon belirgin derecede yavaş ve dereceli olup kantitatif olarak azdır; 60 dakika sonra pike erişir; karşılık gelen konsantrasyonlar intramüsküler enjeksiyonu takiben olan dozlardan 3.6 kere azdır.

Oral uygulama için kinetikler tek kompartmanlı modele göre yorumlanabilir (bi-eksponansiyonel eğri). 3 fazı vardır: iki absorbsiyon fazı ve eliminasyon fazı: T1/2 değerleri sırasıyla 16.5 ve 88 dakikadır.

EAA temelinde değerlendirildiğinde oral olarak uygulanan Sulodeksit biyoyararlanımı intramüsküler uygulamanın ortalama % 50’sine karşılık gelir. Bu oranın limitli sayıda hayvanda elde edilmiş ve deneysel sonuçlar olduğu ve enteral uygulamanın efektif biyoyararlılığınm farmakodinamik sonuçları bakımından, muhtemelen olduğundan fazla tahmin etme ile sonuçlandığı belirtilmelidir; bunun farmakokinetik temelde insanda bulunanın yaklaşık iki katı olduğu da dikkate alınmalıdır.

Söz konusu çalışmalarda oral uygulama için taşıyıcı solüsyona bir surfaktanın eklendiğini belirtmek gereklidir ki bu, Sulodeksit’in ticari formulasyonlarında gastro-enterik emilimi artırmak amacıyla bulunmaktadır. Bu madde, gerçekte taşıyıcının bileşiminden belirgin derecede etkilenmektedir.

Dağılım:

Sulodeksit’in doku dağılımı ile ilgili çalışmalar kalitatif ve daha az derecede de yarı kantitatif tiptedir. F-Sulodeksit’in sırasıyla intravenöz ve topikal-deri uygulanmasını takiben doku floresanhğmın seri halinde incelendiği iki ayrı çalışmadan oluşur.

İntravenöz enjeksiyonu takiben (15 mg/ kg F-Sulodeksit) madde globular floresans şeklinde (yüksek konsantrasyonlarda ve spesifik yapıda lokalize) 5-10 dakika sonra teşhis edilebilir ve/ veya 120-240 dakikalık aralıklarda aynı azalma ile karaciğer ve böbreklere difüze olur.

Daha düşük konsantrasyonlar aynı zamanda aortta bulunur, yaygm olarak ekstraselüler matrikste bulunur ve daha yüksek proteoglikan içeriği ile sınırlı bir periyot için (45 dakika) dalakta bulunur; kalp ve timusta floresans her zaman yüksek yoğunluktadır ve akciğerde ise floresan elastinin doğal varlığı nedeniyle yorumlanamamaktadır.

Biyotransformasyon:

F-Sulodeksit biyotransformasyonu için herhangi bir spesifik çahşma bildirilmemiştir. Bununla beraber, maddenin metabolik modeli ubikuitöz difüzyona sahip ve geniş terapötik kullanıma sahip olan heparin gibi analog proteoglikanik yapılardan çok farklı olamaz.

Eliminasyon:

F-Sulodeksit ratlarda intravenöz uygulama (15 mg/kg) sonrası hızlı bir atılım fazı gösterir: 4. saate kadar % 36 aralığında yeniden kazanım ile, ilk iki saat içinde yaklaşık % 15 / saat ve takiben ise 48. saate kadar daha yavaş faz ile atılım gösterir.

İlk 24 saat içindeki üriner atılım yaklaşık % 50’ye karşılık gelir ve 48 saat sonra % 67’ye erişir. Bu atılım profili intravenöz heparin uygulanmasıyla elde edilene benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel farmakolojik güvenlilik çalışmalarına (tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, kanserojenik potansiyel, üreme toksisitesi çalışmaları) dayanarak; klinik öncesi veriler, insanlarda bir risk olmadığını göstermiştir.