5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmasötik grubu: Diğer Antianjinal ilaç.

ATC kodu: C01 EB15 (C: kardiyovasküler sistem)

Etki Mekanizması:

Trimetazidin, hipoksi veya iskemiye maruz kalan hücrelerin enerji metabolizmasını koruyarak hücre içi ATP’deki azalmayı önler. Bu şekilde iyon pompalannın vetransmembranal sodyum-potasyum akışının uygun bir şekilde fonksiyon göstermesini sağlar.Trimetazidin, uzun zincir 3-ketoaçil-KoA tiolazı bloke edip yağ asitlerinin (3-oksidasyonunuinhibe ederek glukoz oksidasyonunu arttırır.

İskemik bir hücrede, glukoz oksidasyonu sırasında elde edilen enerji, (3-oksidasyon işleminden daha az oksijen tüketimine gereksinim duyar. Glukoz oksidasyonunun güçlenmesi hücresel eneıjiişlemlerini optimize eder ve böylelikle iskemi sırasında uygun eneıji metabolizmasımn idamesinisağlar.

Farmakodinamik etkiler:

İskemik kalp hastalığı olanlarda trimetazidin bir metabolik ajan olarak görev yapar ve miyokardiyal intraselüler yüksek enerji fosfat seviyelerini korur. Anti-iskemik etkiler eş zamanlıhemodinamik etkiler olmaksızın elde edilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik çalışmalar, kronik anjinası olan hastaların tedavisinde tek başına veya diğer antianjinal ilaçlarının yaran yetersiz olduğunda, trimetazidinin etkililik ve güvenliliğini göstermiştir.

426 hastada yürütülmüş 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (TRIMPOL-II) plaseboya kıyasla 100 mg/gün metoprolole (50 mg/günde 2 kez) trimetazidin (60mg/gün) eklenmesi egzersiz parametrelerinde ve klinik belirtilerde istatistik olarak düzelmesağlamıştır: Toplam egzersiz süresi +20,1 sn, P= 0,023; toplam iş yükü +0,54 METs, P=0.001; 1-mm ST-segment depresyonuna kadar geçen süre +33,4 sn P=0,003; anjina başlangıcına kadargeçen süre +33,9 sn, P<0,001; anjina atakları/hafta -0,73, P=0,014 ve hemodinamik değişikliklerolmadan kısa etkili nitratların tüketimi/hafta -0,63, P=0,032.

223 hasta üzerinde yürütülmüş randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (Sellier), 8 hafta boyunca 50 mg atenolole (günde 1 kez) bir adet 35 mg modifıye salınındı trimetazidintablet (günde 2 kez) eklendiği bir hasta alt grubunda (n=173), plasebo ile karşılaştırıldığında ilaçalımından 12 saat sonra 1-mm ST-segment depresyonuna kadar geçen sürede (+34,4 sn., P=0,03)anlamlı artış sağlamıştır. Anlamlı fark aynı zamanda anjina pektoris başlangıcına kadar geçensürede de (P=0,049) görülmüştür. Diğer ikincil sonlamın noktalan (toplam egzersiz süresi,toplam iş yükü ve klinik sonlamın noktaları) için ise gruplar arasında anlamlı fark yoktu.

1962 hastada yürütülmüş olan üç aylık, randomize, çift kör çalışmada (Vasco çalışması) 50 mg/gün atenolole ek olarak 2 doz trimetazidin (70 mg/gün ve 140 mg/gün) plasebo ilekarşılaştırılarak uygulanmıştır. Asemptomatik ve semptomatik her iki hasta grubunu da içerengenel popülasyonda trimetazidin hem ergometrik (toplam egzersiz süresi, 1 mm STdepresyonuna kadar geçen süre ve anjina başlangıcına kadar geçen süre) hem de klinik sonlamınnoktalarında bir yarar gösterememiştir. Fakat semptomatik hasta alt grubunda (n= 1574)gerçekleştirilen post hoc analizde trimetazidinin (140 mg) toplam egzersiz süresini (+23,8 sn. vs.+13,1 sn. plasebo; P=0,001) ve anjina başlangıcına kadar geçen süreyi (+46,3 sn. vs. +32,5 sn.plasebo; P=0,005) anlamlı olarak düzeltmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Pik plazma konsantrasyonuna oral uygulamadan 5 saat sonra ulaşır. 24 saatlik plazma konsantrasyonu, 11 saatlik maksimum konsantrasyonun %75’ine eşit veya üzeri düzeydekorunur.

60. saatten önce sabit-duruma (steady-state) ulaşılır. Gıda alımı ANPEKS MR 35 mg’ın farmakokinetik özelliklerini etkilemez.

Dağılım:

Dağılım hacmi 4.8 L/kg’dır, ki bu da iyi doku dağılımını beraberinde getirir (trimetazidin plazma proteinlerine bağlanma eğilimi azdır: sadece % 16’sı in vitro bağlanır).

Eliminasvon:

Trimetazidin başlıca böbrekler ile değişmemiş bileşik olarak atılır. Trimetazidin 35 mg’ın ortalama eliminasyon yarı-ömrü genç gönüllülerde 7 saat ve 65 yaş üzeri yaşlı deneklerde 12saattir.

Trimetazidin’in toplam klerensi geniş ölçüde renal klerens (ki bu doğrudan kreatinin klerensi ile ilgilidir) ve daha az olarak karaciğer klerensinin (ki bu da yaş ile birlikte azalır) birsonucudur.

Yaşlı popülasyonda günde 2 tablet/2 doz uygulaması ile yürütülen spesifik bir klinik çalışmamn kinetik popülasyon metodu ile yapılan analizinde dozaj değişikliğini doğrulamayan plazmamaruziyetinde artış görülmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Veri yoktur.