Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

Leflunomid hepatotoksik veya hematotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında veya hepatotoksik ilaçların kullanılmasından sonra bir arınma dönemi olmadan, leflunomid ile tedaviyebaşlandığında, yan etkiler artabilir (diğer tedavilerle birlikte kullanım konusunda bilgi içinbölüm 4.4’e bakınız). Bu nedenle, başka bir ilaca geçişten sonra başlangıç fazında karaciğer vehematolojik parametrelerin sıkı takip edilmesi önerilmektedir.

Metotreksat

Leflunomid (10 - 20 mg/gün) ile birlikte metotreksat (10 -25 mg /hafta) kullanılan küçük ölçekli bir çalışmada (n=30) 30 hastanın 5’inde karaciğer enzimlerinde 2-3-kat artışgörülmüştür. 2 hastada ilaçların her ikisine de devam ederken, 3 hastada leflunomid tedavisininkesilmesinden sonra, tüm karaciğer enzim yükselmeleri normale dönmüştür. Diğer 5 hastadakaraciğer enzimlerinde 3 katın üzerinde yükselme görülmüş, yükselme görülen bu hastaların da2’si her iki ilaç tedavisine devam ederken, 3’ü ise leflunomid tedavisinin kesilmesini takibendüzelmiştir.

Romatoid artritli hastalarda leflunomid (10 - 20 mg/gün) ve metotreksat (10 -25 mg/hafta) arasında farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.

Aşı Uygulaması

Leflunomid tedavisi sırasında uygulanan aşıların etkililiği ve güvenliği ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Ancak canlı atenüe aşılar önerilmemektedir. Leflunomid tedavisininkesilmesinin ardından canlı atenüe aşı uygulaması planlandığında, leflunomidin uzun yarılanmaömrü dikkate alınmalıdır.

Varfarin ve diğer kumadin antikoagülanlar

Leflunomid ve varfarin eşzamanlı kullanıldığında protrombin zamanı uzamasına ilişkin bildirimler bulunmaktadır. Varfarin ile farmakodinamik bir etkileşim bir klinik farmakolojiçalışmasında A771726 ile gözlenmiştir (aşağı bakınız). Bu nedenle varfarin ile eşzamanlıkullanımda hastanın ve INR değerinin yakından izlenmesi önerilir.

Yiyecekler

Leflunomidin emilim miktarı yiyeceklerden etkilenmez.

Diğer ilaçların lejlunomide etkisi:

Kolestiramin veya aktif kömür

Plazma A771726 (leflunomidin aktif metaboliti; bölüm 5’e de bakınız) konsantrasyonunda hızlı ve belirgin bir düşüşe neden olduğu için, leflunomid alan hastaların kolestiramin veya aktifkömür tozuyla tedavi edilmemesi önerilir. Bu etkileşmenin mekanizmasının A771726’nmenterohepatik döngüsünün engellenmesi ve/veya gastrointestinal diyaliz (tekrarlanan dozlarlaaktif kömür uygulaması) mekanizması yolu ile olduğu düşünülmektedir.

NSAİİ/ Kortikosteroidler

Hastalar önceden nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAI) ve/veya kortikosteroid ilaçlar kullanıyorlarsa, bu ilaçlara leflunomid tedavisine başlandıktan sonra da devam edilebilir.

CYP 450 inhibitörleri ve indükleyicileri

İnsan karaciğer mikrozomlarında yürütülen in vitro inhibisyon çalışmaları sitokrom P450 (CYP) 1A2, 209 ve 3A4 enzimlerinin leflunomid metabolizmasına katıldığını ilerisürmektedir. Simetidin (non-spesifik zayıf sitokrom P450 (CYP) inhibitörü) ve leflunomid ilegerçekleştirilen bir in vivo etkileşim çalışması A771726 maruziyeti üzerinde anlamlı bir etkiolmadığını göstermiştir.

Çoklu doz rifampisin alan deneklere (non-spesifik sitokrom P450 indükleyicisi) tedaviye ek olarak tek doz leflunomid uygulanmasının ardından EAA (eğri altında kalan alan) belirginolarak değişmezken, A771726’nm doruk düzeyleri yaklaşık %40 oranında artmıştır. Bu etkininmekanizması belli değildir.

BCRP (meme kanseri direnç proteini) substratları

Bir BCRP substratı (rosuvastatin) ile A771726 arasında bir farmakokinetik etkileşim gözlenmiş olmakla birlikte (aşağı bakınız), 12 hastada leflunomid (10 20 mg /gün) ve metotreksat (birBCRP substratı; 10-25 mg /hafta) arasında farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.

Oral kontraseptijler

Leflunomidin 30 pg etinilestradiol içeren trifazik oral kontraseptif ilaçlarda birlikte kullanıldığı sağlıklı kadın gönüllülerde gerçekleştirilen bir çalışmada, ilaçların kontraseptif aktivitesinde birazalma olmamış ve A771726 farmakokinetikleri beklenen aralıkta bulunmuştur. Birfarmakokinetik etkileşim A771726 ile gözlenmiştir (aşağı bakınız).

Aşağıdaki farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşim çalışmaları A771726 (leflunomidin temel aktif metaboliti) ile yürütülmüştür. Önerilen dozlarda leflunomid için benzer ilaç-ilaçetkileşimleri dışlanamayacağından leflunomid ile tedavi edilen hastalarda aşağıdakiçalışmasonuçları ve öneriler dikkate alınmalıdır:

Repaglirıid (CYP2C8 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından repaglinid ortalama C maks ve EAA değerlerinde (sırasıyla 1.7 ve 2.4 kat) artış olmuştur; A771726 metabolitinin in vivo CYP2C8 inhibitörü olduğunugöstermiştir. Bu nedenle repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ya da rosiglitazon gibi CYP2C8 ilemetabolize edilen ilaçlarla eşzamanlı kullanımda ilaçların yüksek maruziyeti olabileceğindenhastaların izlenmesi önerilir.

Kafein (CYP1A2 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu kafeinin (CYP1A2 substratı) ortalama C maks ve EAA değerlerini sırasıyla %18 ve %55 azaltmıştır; A771726 metabolitinin in vivo CYP1A2 indükleyicisiolduğunu göstermiştir. Bu nedenle CYP1A2 ile metabolize olan ilaçlar (duloksetin, alosetron,teofılin ve tizanidin gibi) eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu ilaçların etkililiğiazalabilir.

Organik anyon taşıyıcılar 2 (OAT3) substratları üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından sefaklorun ortalama Cmaks ve EAA değerlerinde artış (sırasıyla T43 ve T54 kat) olmuştur; A771726 metabolitinin in vivo OAT3 inhibitörü olduğunugöstermiştir. Bu nedenle sefaklor, benzilpenisilin, siprofloksasin, indometazin, ketoprofen,furosemid, simetidin, metotreksat, zidovudin gibi OAT3 substratları ile eşzamanlı kullanımdadikkatli olunması önerilir.

BCRP (meme kanseri direnç proteini) ve/veya organik anyon taşıyıcı polipeptid B1 ve B2 (OATP1B1/B3) substratları üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından rosuvastatinin ortalama C maks ve EAA değerlerinde (sırasıyla 2.65 ve 2.51 kat) artış olmuştur. Bununla birlikte bu artışın plazma rosuvastatinmaruziyetinin HMG-CoA redüktaz aktivitesi üzerinde bir etkisi gözlenmemiştir. Birliktekullanıldıklarında rosuvastatin dozu günde bir kez 10 mg üzerine çıkmamalıdır. Diğer BCRP(örn. metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubisin, doksorubisin) ve özellikle HMGCoAredüktaz inhibitörleri olmak üzere OATP ailesi substratları (örn. simvastatin, atorvastatin,pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampisin) için eşzamanlı uygulamada dikkatliolunmalıdır. Hastalar ilaçların aşırı maruziyetine ilişkin semptom ve belirtiler açısındanyakından izlenmeli ve ilaç dozlarının düşürülmesi düşünülmelidir.

Oral kontraseptijler (0.03 mg etinilöstradiol ve 0.15 mg levonorgestrel) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından ortalama etinilöstradiol Cmaks ve EAA0-24(sırasıyla 1.58 ve 1.54 kat) ve levonorgestrel Cmaks ve EAA0-24(sırasıyla 1.33 ve 1.41 kat) değerlerinde artışolmuştur. Bu etkileşimin oral kontraseptiflerin etkinliğini olumsuz etkilemesi beklenmemeklebirlikte, oral kontraseptif tedavi tipine dikkat edilmelidir.

Varfarin (CYP2C9 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu S-varfarin farmakokinetiğini etkilememiştir; A771726 CYP2C9 enziminin inhibitörü ya da indükleyicisi değildir. Bununla birlikte A771726 varfarin ileeşzamanlı kullanıldığında uluslararası normalleştirilmiş oran (INR.) doruk değerinde %25azalma gözlenmiştir. Bu nedenle eşzamanlı varfarin kullanımında INR. ve hastanın yakındanizlenmesi önerilir.