Uyarılar

• ARAMİD hastalara yalnızca tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.

• Leflunomid teriflunomidin ana ilacı olduğundan, teriflunomid ile leflunomidin eşzamanlıkullanımı önerilmez.

• Leflunomid aktif metaboliti A771726 genellikle 1 ila 4 hafta olan uzun bir yarılanma ömrünesahiptir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra bile, ciddi istenmeyen etkiler oluşabilir (örn.hepatotoksisiie, hematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, aşağıya bakınız). Bu nedenle, böyletoksik etkiler oluşursa veya başka bir nedenle A771726’nm vücuttan hızla uzaklaştırılmasıgerekirse, arınma prosedürü uygulanmalıdır. Prosedür, klinik olarak gerekli olduğundayinelenebilir.

• İsteyerek veya istemeden gerçekleşen gebelik durumunda yapılması gerekenler ve arınmaprosedürleri için bölüm 4.6’ya bakınız.

Karaciğer reaksiyonları

Leflunomid tedavisi sırasında, seyrek, ancak bazıları ölümle sonuçlanan ağır karaciğer hasarı olguları bildirilmiştir. Olguların çoğu tedavinin ilk 6 ayında görülmüştür. Bu olgularda sıklıkladiğer hepatotoksik ilaç kullanımı da mevcuttur. Önerilere sıkıca uyulmasının esas olduğubelirtilmelidir.

ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kan sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.

Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg’dan 10 mg’a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normalsınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerindeALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır.Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesiönerilmektedir.

Hepatotoksik veya hematotoksik DMARD’ların (örn. metotreksat) birlikte kullanımı önerilmez.

Potansiyel aditif hepatotoksik etkileri nedeniyle leflunomid tedavisi sırasında alkol kullanımından kaçınılmalıdır.

Leflunomidin aktif metaboliti, A771726, yüksek oranda proteinlere bağlandığı ve karaciğerde metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla vücuttan temizlendiği için, hipoproteinemisi olanhastalarda A771726 plazma düzeylerinin artmış olması beklenmektedir. AR AMİP ciddihipoproteinemisi olan veya karaciğer fonksiyonları azalmış hastalarda kontrendikedir (bkz.bölüm 4.3).

Hematolojik reaksiyonlar

Leflunomid tedavisine başlamadan önce, ayrıca tedavinin ilk 6 ayında her 2 haftada bir, daha sonra 8 haftada bir olmak üzere ALT ile birlikte, lökosit formülü ve trombosit sayımını daiçeren tam kan tahlili yapılmalıdır.

Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalarda ve aynı zamanda azalmış kemik iliği fonksiyonu olanlarda veya kemik iliği baskılanması riski taşıyanlarda hematolojikbozukluk riski artmaktadır. Bu tip etkiler ortaya çıkarsa, A771726’nin plazma düzeylerinidüşürmek için bir arınma (aşağıya bakınız) gereklidir.

Pansitopeniyi de içeren ciddi hematolojik reaksiyon durumlarında, ARAMİD ve tedaviye eşlik eden herhangi bir miyelosüpresif ajan kullanımı kesilmeli ve leflunomid arınma prosedürübaşlatılmalıdır.

Diğer Tedavilerle Kombinasyon

Bugüne kadar leflunomidin romatolojik hastalıklarda kullanılan antimalaryal ilaçlarla (örn. klorokin ve hidroklorokin), intramusküler veya oral altın, D-penisilamin, azatiyoprin ve TümörNekrozis Faktör alfa-inhibitörleri dahil diğer immunosüpresif ajanlarla (matotreksat haricinde,bkz. bölüm 4.5) birlikte kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Özellikle uzun sürelitedavilerde kombinasyon tedavisi ile bağlantılı riskler bilinmemektedir. Bu tip tedaviler aditifveya hatta sineıjistik toksisiteye neden olabileceğinden (örn. hepato- veya hematotoksisite),diğer bir DMARD (örn. metotreksat) ile kombinasyon önerilmez.

Leflunomidin NSAI’lar dışında CYP2C9 ile metabolize olan fenitoin, varfarin, fenprokumon ve tolbutamid gibi ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Diğer Tedavilere Geçiş

Leflunomid vücutta uzun süre kaldığı için, arınma prosedürlerini uygulamadan (aşağıya bakınız) diğer bir DMARD (örn. metotreksat) tedavisine geçiş, tedavi değiştirilmesininardından uzun bir süre geçmesine rağmen aditif risklerin ortaya çıkma olasılığını artırabilir(örn. kinetik etkileşim, organ toksisitesi).

Benzer şekilde hepatotoksik veya hematotoksik tıbbi ürünlerle (örn. metotreksat) yakın zamanda uygulanan medikal tedavi yan etkilerde artışla sonuçlanabilir. Bu nedenle, leflunomidtedavisine başlarken yarar/risk değerlendirilmesi dikkatle yapılmalı ve tedaviye geçişin ilkfazlarında yakın monitorizasyon uygulanmalıdır.

Deri Reaksiyonları

Ülseratif stomatit olgularında leflunomid uygulaması kesilmelidir.

ARAMİD kullanan hastalarda çok seyrek olarak Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz ile eozinofıli ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonları (DRESS)olgulara bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.3). Böyle ağır reaksiyonlarla ilgili kuşku uyandıracak derive/veya mukoza reaksiyonları görülür görülmez, ARAMİD ve diğer ilişkili ilaçlar kesilmeli vehemen ilaç arınma prosedürü başlatılmalıdır. Böyle olgularda tam bir arınma esastır. Bu tipteolgularda leflonomid tedavisine tekrar başlanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Leflunomid kullanımı ardından püstüler psöriyaz ve psöriyazda kötüleşme bildirilmiştir. Hastanın hastalığı ve öyküsü dikkate alınarak tedavinin kesilmesi düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

İmmünosupresif ilaç - leflunomid gibi- tedavilerinin hastaların fırsatçı enfeksiyonları da içeren enfeksiyonlara daha duyarlı hale gelmesine yol açabileceği bilinmektedir. Bu nedenle,enfeksiyonlar daha şiddetli olabilir ve erken ve ciddi tedavi gerektirebilir. Ağır, kontroledilemeyen enfeksiyonlar oluşması durumunda, leflunomidin kesilmesi ve aşağıda tanımlandığışekilde arınma uygulaması gerekebilir.

Diğer immünosupresifler arasından leflunomidi alan hastalarda seyrek olarak ilerleyici Çok Odaklı Lökoensefelopati (Progresif Multifokal Lökoensefelopati - PML) rapor edilmiştir.

Tedaviye başlanmadan önce tüm hastalar lokal öneriler uyarınca aktif ve inaktif ("latent") tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme tıbbi öykü, tüberküloz ile olasıtemas ve/veya akciğer x-ray, tüberkülin testi ve/veya interferon-gama salınım tayini gibi uyguntaramaları içerebilir. Şiddetli hastalığı ya da immün yetmezliği olan hastalarda tüberkülintestinin yanlış negatif sonuç verme riski unutulmamalıdır. Tüberküloz reaktivasyonu riskinedeniyle tüberkülin reaktivitesi bulunan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Solunum reaksiyonları

Leflunomid ile tedavide intersitisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ortaya çıkma riski, intersitisyel akciğer hastalığı öyküsü bulunan hastalarda daha yüksektir.İntersitisyel akciğer hastalığı, tedavi sırasında akut olarak gelişebilen ve potansiyel olarakölümcül bir hastalıktır. Öksürük ve nefes darlığı gibi pulmoner semptomların görülmesitedaviye devam etmemek ve ileri bir araştırma yapmak için bir neden olabilir.

Periferik Nöropati

Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. Leflunomid kesildikten sonra çoğu hasta iyileşmiştir ancak bazı hastalarda kalıcı semptomlar gözlenmiştir. Altmış yaşüzeri hastalarda kullanımı, nörotoksik ilaçlar ile birlikte kullanımı ve diyabet, periferik nöropatiriskini arttırabilir. Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati gelişiyorsa, ARAMİDtedavisinin sona erdirilmesi ve ilaç arındırma prosedürünün uygulanması (bkz. Bölüm 4.4)düşünülmelidir.

Kan basıncı

Leflunomid tedavisine başlanmadan önce ve başladıktan sonra da düzenli olarak kan basıncı kontrol edilmelidir.

Üreme (Erkekler için öneriler)

Erkek hastalar, erkek-aracılı fetal toksisiteden haberdar olmalıdır. Leflunomid tedavisi sırasında güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanımı garanti edilmelidir.

Erkeğe bağlı fetal toksisite riskinin artmasına ilişkin spesifik veriler bulunmamaktadır. Bu spesifik riski değerlendirmek üzere hayvan araştırmaları yapılmamıştır. Olası herhangi bir riskien aza indirgemek için, çocuk sahibi olmak isteyen erkekler leflunomid kullanımının kesilmesive 11 gün boyunca, günde 3 kez 8 g kolestiramin veya günde 4 kez 50 g aktif kömürkullanılması gerektiğini dikkate almalıdırlar.

Her iki durumda da A771726 plazma konsantrasyonu ilk kez olmak üzere ölçülmelidir. Ardından, en az 14 günlük aradan sonra A771726 plazma konsantrasyonu ölçümüyinelenmelidir. Eğer her iki plazma konsantrasyonu da 0.02 mg/l’nin altında ise, en az 3 aylıkbir bekleme süresinden sonra fetal toksisite riski çok düşüktür.

Arınma Prosedürü

Günde 3 kez 8 g kolestiramin verilir. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g aktif kömür verilebilir. Tam bir arınma süresi genellikle 11 gündür. Bu süre klinik veya laboratuvar değişkenlerinegöre modifıye edilebilir.

Laktoz

ARAMİD laktoz içerir. Seyrek görülen kalıtsal hastalıklar olan galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz - galaktoz malabsorpsiyonu bulunan hastalar bu ilaç ürününüalmamalıdır.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi gibi yan etkiler hastanın konsantrasyonunu ve uygun şekilde tepki vermesini bozabilir. Böyle durumlarda hastalar otomobil ve makine kullanmaktan kaçınmalıdırlar.