5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.Farmakodmamik özelüMer Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupresif ilaçlar ATC kodu; ’İM AA 13 ’

İnsan farmakolojisi

Leflunomid, antiproliferatif özellikleri olan, hastalığı modifıye edici bir antiromatizmal ilaçtır. Hayvan farmakolojisi

Leflunomid, hayvan artrit ve diğer otoimmün hastalık transplantasyon modellerinde temel olarak sensitizasyon fazı sırasında verildiğinde etkilidir. Leflunomidin immünornodülatuYaı/immiutösupıesif Özellikleri vardır, bir antiproliferatif ajan şeklinde etki gösterir ve antienflamatuvar özellikler gösterir. Leflunomid hayvan otoimmün hastalık modellerinde su İyi etkiyi hastalık, ilerlemesinin erken fazında kullanıldığında gösterir. Leflunomid, in vivo olarak hızla ve hemen hemen tamama yakın olarak A77 i 726’ya metabolize olur; bu da, in vitro olarak aktiftir ve terapötik etkiden sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Etki mekanizması

Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726, insan dihidroorotat dehidrogenaz (BHODH) enzimini inhibe eder ve antiproliferatif etki gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Romatoid artrit

ARAVA kim romatoid artrit tedavisindeki etkililiği dört kontrollü çalışmada gösterilmiştir (biri faz II ve üçü faz III).

Üç plasebo kontrollü çalışmanın tümünde, en az 10 mg günlük dozdaki leflunomidin (YU203 araştırmasında 10-25 mg, MN301 ve US301 araştırın alarmda 20 rng) romatoid aıtritin belirti ve semptomlarını azaltmada plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir biçimde üstün olduğu görülmüştür. MN3Ö2 araştırmasında, leflunomid metotreksattan anlamlı ölçüde daha az etkili bulunmuştur. Leflunomid tedavisinin etkisi birinci ayda belirgin hale gelmiş, 3-6 ayda stabilize olmuş ve tedavinin seyri boyunca sürmüştür. _

Randomize, çift kör, paralel gruplu bir non-inferiorite çalışmasında, leflunomidin 20 mg idame dozu ile elde edilen etkinlik verileri daha tatminkar olmakla birlikte, günlük 10 mgTık idame dozu ile güvenlilik sonuçlan daha uygundur.

Pediyatrik hastalar

Leflunomid, çok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada poliartiküler tutulumlu juvenil romatoid arcritli 94 hastada (her kolda 47 hasta) denenmiştir. Onaltı haftalık tedaviden sonra, juvenil romatoid artritte yanıt oranlarındaki farklılık, istatistik olarak anlamlı derecede metotreksat lehine idi (İyileşmenin tamım (Definitsm of Improvement; DOI) >%30 (p=0.02). Yan.it verenlerde, bu yanıt 48 hafta boyunca korunmuştu (bkz. bölüm 4.2).Leflunoınid ve metotreksatın advers olay paternleri benzer gibi görünmektedir, fakat daha hafif hastalarda kullanılan doz nispeten dahtı düşük maruziyetle sonuçlanmaktadır (bkz. bölüm 5.2). Bu veriler efektif ve güvenli doz önerilmesi için yeterli değildir.

Psöriyatik artrit

ARAVA’nın etkinliği, kontrollü, randomize, çift kör bir çalışmada (3L01), psöriyatik artritli, 20 mg/gün doz ile tedavi edilen 188 hastada gösterilmiştir. Tedavi süresi 6 aydır. Leflunomid 20 mg/gün, psöriyatik artritli hastalarda, artrit belirtilerini azaltmada plaseboya kıyasla anlamlı derecede üstün bulundu. Lefiunomidin fonksiyonları iyileştirme ve cilt lezyonlannı azaltma etkisi orta derecedeydi.

Pazarlama Soması Çalışmalar

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özdlükkr

Leflunomid barsak duvarında ve karaciğerde ilk geçiş metabolizmasıyla (halka açılması) hızla aktif metaboliti olan A771726:ya. dönüşür. Uç sağlıklı gönüllüde radyo-işaretli 14C-leflunomid ile yapılan bir çalışmada plazma, idrar ya da feçeste değişmemiş leflunomid saptanamamıştır. Bununla birlikte, başka çalışmalarda plazmada ng/ml plazma düzeylerinde olmak üzere değişmemiş leflunomid düzeyleri seyrek olarak saptanmıştır. Plazmada saptanan tek radyo-işaretli metabolit A77İ726 olmuştur. Bu metabolit, esas olarak ARAVA’nm bütün in vivo aklivitesinden sorumludur.

Emilim

!4C araştırmasından elde edilen atılım verileri, dozun yaklaşık olarak en az %82-95’inin absorbe edildiğini göstermiştir. A771726’’nın doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre çok değişkendir; doruk plazma düzeyleri, tek uygulamadan sonra 1 saat ile 24 saat arasında elde edilir. Leflunomid, tokluk ve açlık durumlarındaki absorpsiyon derecesi karşılaştırılabilir düzeyde olduğundan yemeklerle dirlikte alınabilir. A771726’mn çok uzun yanlanma ömrüne (yaklaşık 2 hafta.) bağlı olarak, A771726 Tun. sabit durum düzeylerine hızla ulaşılmasını kolaylaştırmak amacıyla klinik .araştırmalarda 3 gün süreyle 100 mg’lik bir yükleme dozu, kullanılmıştır. Yükleme dozu uygulanmaksızın sabit durum plazma konsantrasyonlarının elde edilmesinin yaklaşık 2, aylık dozajı gerektireceği tahmin edilmektedir. 20 rag/gürflük doz düzeyinde sabit durumdaki ortalama plazma A771726 konsantrasyonu yaklaşık 35 pg/ml’dir. Sabit durumda plazma düzeyleri tek doza kıyasla yaklaşık 33-35 kat daha fazla birikir.

Dağılım

İnsan plazmasında A771726 yüksek oranda proteine (albümin) bağlanır. A771726’nm bağlanmamış fraksiyonu yaklaşık, %0.62’dir. Terapötik konsantrasyon sınırında A771726’nm bağlanması doğrusaldır. A771726 bağ] anmasın m romatGid artriti ya da kronik böbrek yetmezliği olan hastaların plazmasında hafifçe azaldığı ve daha değişken olduğu görülmüştür. A771726!mn büyük oranda proteine bağlanması diğer yüksek oranda bağlanan ilaçların yerine geçmesine yol açabilmektedir. Bununla birlikte, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda varfarin ile yapılan in vitro plazma proteine bağlanma etkileşim araştırmalarında bir etkileşim gösterilmemiştir. r Benzer araştırmalarda, ibuprofen ve diklofenakın A771?26’nın yerme geçemediği gösterilmiştir. Buna karşın, tolbutamid varlığında A771726’nm bağlanmamış fraksiyonu 2-3 kat artmıştır. A771726, ibuprofen, diklofenak ve tolbutamid m yerine geçmiştir; ancak bu ilaçlann bağlanmamış fraksiyonu yalnızca %10-50 oranında artmıştır. Bu etkilerin klinik açıdan bir anlamı olduğu
gösterilmemişti?. A771726’mn yüksek, proteine bağlanma oranına bağlı olarak görünür dağılım hacmi düşüktür (yaklaşık i 1 litre). Eritrositlerde tercihli bir uptake bulunmamaktadır.

Biyotransformasvon

Leflunomid. bir primer (A.77İ726) ve TFMA (4-triflc?:ometİlarıilin) dahil olmak Üzere birçok minör metabolite metabolize olur. Leflunomidin A771726!ya metabolik biyotransformasyonu
ve bunu izleyen A771726 metabolizması tek bir enzimle
kontrol edilmemektedir ve mikrozomal ve sitozolik hücresel fraksiyonlarda oluştuğu gösterilmiştir. Simetidin (non-spesifik sitokrom P450 inhibitörü) ve rifampisin (non-spesifık sitokrom P450 indükleyicisi) ile yapılan etkileşim araştırmaları in vivo CYP enzimlerinin leflunomid metabolizmasıyla yalnız küçük bir oranda ilişkili olduğunu göstermektedir.

Eliminasvon

A771726Tun eliminasyonu yavaş ve sanal kürensin yaklaşık 31 ml/saat olmasıyla karakterizedir. Hastalardaki eliminasyon yanlanma Ömrü yaklaşık 2 haftadır. Radyoaktif işaretli leflunomid dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivite muhtemelen safra
eliminasyonuyla feçes ve idrarla eşil olarak atılmıştır. A771726’mn, tek bir uygulamadan 36 gün sorua idrar ve feçeste hala saptanabildiği görülmüştür. Başlıca üriner metabolitler, leflunomid türevi olan glukıuonat ürünleri (remel olarak 0-24 saatlik örneklerde) ve A771 726 Tim bir oksanillk asit türevidir. Başlıca fek al bileşen A7717265dır.

İnsanlarda, oral süspansiyon formunda aktif kömür tozu ya da. kolestiramin uygulamasının, A771726 eliminasyon hızında hızlı ve anlamlı bir artışa ve plazma konsantrasyonlarında düşüşe yol açtığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.9). Bunun bir gastrointestinal diyaliz mekanizmasıyla ve/veva eııterohepatik döngünün engellenmesiyle sağlandığı düşünülmektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum

Romatoid artriti olan hastalardaki çoklu doz araştırmalarında, A77172ö’nın farmakokinetik parametreleri 5-25 mg’tık doz aralığında doğrusaldır. Bu araştırmalarda, klinik etki A771726’nm plazma konsantrasyonu ve günlük leflunomid dozuyla yakın ilişkili bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği

3 hemodiyaliz hastasına ve 3 sürekli ayaktan periton Diyalizi (SAPD) uygulanan hastaya 100 mgTık. tek bir oral ieflunomid dozu verilmiştir. SAPD deneklerinde A771726 farmakokinetiğinin sağlıklı göımliülerdekine benzer olduğu görülmüştür. Hemodiyaliz deneklerinde A771726’nm elirninasyonunun daha hızlı olduğu gözlenmiştir, ancak bu ilacın diyaüzata itrabındaiı dolayı değildir.

Karaciğer bozukluğu oian hastalardaki tedaviye ilişkin veri bulunmamaktadır. Aktif metabolit A771726 biiyük oranda proteine bağlanmakta ve klirensi hepatik metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla gerçekleşmektedir. Bu prosesler karaciğer disfonksiyonundan etkilenebilir.

Pedi y atrik po pü tas yon

Oral lefiımomid alımuıdan soma A77r726i’mn farmakokinetiği, Jüvenil Romatoid Artrit’in poliartiküler tutulumu bulunan, 3 ila 17 yaş arasındaki 73 pediyatrik hastada araştırılmıştır. Bu araştırmaların popülasyon farmakokinetiği analizi sonuçları, vücut ağırlığı <40 kg olan pediyatrik hastalarda, erişkin romatoid artritli hastalara kıyasla A771726’ya daha düşük sistemik maruziyet (Css ile ölçütmüş) olduğuna göstermiştir (bkz. bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve sıçanlardaki akut toksisite araştırmalarında oral ya da intraperitoneal yolla uygulanan leflunomid araştırılmıştır. Farelere 3 aya, sıçanlara ve köpeklere 6 aya ve maymunlara 1 aya varan sürelerle tekrarlanan oral dozlarda verilen leflunomid. toksisite için önemli hedef organların kemik, iliği, kan, gasvrüintestinal sistem, deri, dalak, timus ve lenf nodüller! olduğunu ortaya çıkarmıştır. Başlıca etkiler anemi, lökopeni, trombosit sayısının azalması ve panmiyelopati olnıus ve bunlar bileşiğin temel etki mekanizmasını (DNA sentezinin inhibisyonu) yansıtmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde Heinz cisimcikleri ve/veya Howell-Joliy cisimcikleri saptanmıştır. Kalp, karaciğer, kornea ve solunum sistemi üzerindeki diğer etkiler, immünosupresyona bağlı enfeksiyonlar şeklinde açıklanabilmiştir. Hayvanlardaki toksisitenin insanımdaki terapötik dozlara eşdeğer dozlarda olduğu saptanmıştır,

Leflunomidin mutajenik olmadığı göriümüştür. Bununla birlikte, minör metabolit olan TFMA (4-triflorometilanilin), in vitro olarak kiastojenisiteye ve nokta mutasyonlarına neden olmuştur; buna karşın in vivo olarak bu etkiyi oluşturma potansiyeli hakkında yeterli bilgi bulunmamakt adı r.

Sıçanlarla, yapılan bir karsinojenisite araştırmasında, leflunomid karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerle vapdan bir karsinojenisite araştırmasında, en yüksek doz grubundaki erkeklerde malign lenfoma insidansında bir artış oluşmuştur; bunun leflunomidin imıııünosupresif aktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Dişi farelerde bronşiolo-aüveoler

adenomlarm ve akciğer karsinomlannın insidansında doza bağlı bir artış kaydedilmiştir. Farelerdeki bulgulann leflunomidin klinik kullanırın konusundaki anlamı kesin değildir.

Leflunomid, hayvan modellerinde aiıtijenik bulunmamıştır.

Leflunomid, sıçanlarda ve tavşanlarda, insanlardaki terapötik sınırlar içindeki dozlarda embriyotoksik ve teratojenik bulunmuş ve tekrarlanan doz toksisite araştırmalarında erkek üreme organları üzerinde istenmeyen etkiler oluştur muştur.

Fertilite azalmamıştır.