Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

AS-TOPİRAM ’ın diğer antiepileptik ilaçlar üzerindeki etkileri:

AS-TOPİRAM’m diğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, karbamazepin, valproik asit, fenobarbital, primidon) yapılan tedaviye eklenmesi durumunda, bu ilaçların kararlı durum plazma konsantrasyonları üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. İstisna olarak, bazı hastalarda fenitoin tedavisine AS-TOPİRAM eklenmesi, plazma fenitoin konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Bu durum, muhtemelen, spesifik bir enzimin polimorfık izoformunun (CYP2C19) inhibisyonuna bağlıdır. Bu nedenle fenitoin kullanan bir hasta klinik toksisite semptom ve bulguları gösteriyorsa, fenitoin düzeyleri izlenmelidir.

Epilepsi hastaları üzerinde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışması, 100-400 mg/gün dozlarında topiramatın lamotrijin tedavisine eklenmesinin, lamotrijinin plazma kararlı durum konsantrasyonu üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Ayrıca lamotrijin tedavisi (ortalama doz 327 mg/gün) sırasında ya da lamotrijinin tedaviden çekilmesini takiben topiramatın plazma kararlı durum konsantrasyonunda hiçbir değişiklik olmamıştır.

Topiramat CYP2C19 enzimini inhibe eder ve bu enzim yolu ile metabolize olan diğer maddeler ile (örneğin; diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol) etkileşime geçebilir.

Diğer antiepileptik ilaçların AS-TOPİRAM üzerindeki etkileri:

Birlikte fenitoin ve karbamazepin kullanılması, muhtemelen metabolizmayı indükleyerek plazma AS-TOPİRAM konsantrasyonlarını azaltır. AS-TOPİRAM tedavisine fenitoin ya da karbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması, AS-TOPİRAM dozajında ayarlama yapılmasını gerektirebilir. Bu ayarlama klinik etkiye göre titre edilerek yapılmalıdır. Valproik asid eklenmesi ya da çıkarılması, AS-TOPİRAM’m plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı değişiklikler oluşturmaz; bu nedenle de AS-TOPİRAM’m dozunun ayarlanmasını gerektirmez. Bu etkileşmelerin sonuçları aşağıda özetlenmektedir:

= Plazma konsantrasyonu üzerinde etkisiz (<%15 değişim)

** = Bireysel olarak plazma konsantrasyonları artar

i = Plazma konsantrasyonları azalır

ÇY = Çalışma yok

AEİ = Antiepileptik ilaç

Diğer İlaç Etkileşmeleri:

Digoksin: Tek doz digoksin uygulaması ile elde edilen Eğri Altında kalan Alan (EAA), AS-TOPİRAM eklenince, % 12 oranında azalmıştır. Digoksin alan hastaların tedavisine AS-TOPİRAM eklendiği ya da çıkarıldığı zaman, serum digoksin düzeyleri rutin ve dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

MSS depresanları: AS-TOPİRAM ile birlikte alkol ya da MSS’yi deprese eden başka ilaçların birlikte kullanılması, klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. AS-TOPİRAM’ın alkol ve MSS’yi deprese eden başka ilaçlarla kullanılmaması önerilmektedir.

St John’s Wort (Hypericum perforatum): Topiramatın St John’s Wort ile birlikte kullanımı ile azalmış plazma konsantrasyonları sonucunda etki kaybı görülebilir. Bu potansiyel etkileşimi değerlendiren herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır.

Oral kontraseptifler: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında; 50-200 mg/gün dozunda uygulanan AS-TOPİRAM’ın başka ilaçlar olmaksızın 1 mg noretindron (NET) ve 35 mikrogram etinil östradiol (EE) içeren kombine oral kontraseptif ile birlikte uygulandığında, oral kontraseptifın her iki komponentinde de EAA değerleri üzerinde istatiksel olarak anlamlı değişikliklere yol açmadığı tespit edilmiştir. Ancak valproik asit ile birlikte ek tedavi olarak kullanıldığı bir başka çalışmada 200, 400, 800 mg/gün dozlarında AS-TOPİRAM, EE’nin EAA değerlerini belirgin olarak düşürmüştür (sırasıyla %18, %21 ve %30). Her iki çalışmada da AS-TOPİRAM (50 mg/günden 800 mg/güne kadar) NET’in EAA değerlerini belirgin olarak etkilememiştir. 200-800 mg/gün dozları arasında EE’nin EAA değerlerinde doza bağımlı bir düşüş olmasına rağmen 50-200 mg/gün dozlarında EE’nin değerlerinde doza bağlı değişiklik belirgin değildir. Gözlenen bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. AS-TOPİRAM ile birlikte kombine oral kontraseptif ürünleri kullanan hastalarda kontraseptif ilacın etkililiğinin azalması ve ara kanamaların artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Oral kontraseptif alan hastalardan, menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleri istenmelidir. Ara kanamalar olmasa bile kontraseptif etkililik azalabilir.

Lityum: Sağlıklı gönüllülerde, 200 mg/gün topiramat ile birlikte kullanıldığında, sistemik dolaşımdaki lityum miktarında anlamlı ölçüde azalma görülür (EAA için % 18). Bipolar

8/22

bozukluğu olan hastalarda, lityum farmakokinetiği, 200 mg/gün topiramat tedavisinden etkilenmemiştir, ancak topiramat dozları 600 mg/gün dozunun üzerinde olduğunda sistemik dolaşımdaki lityum miktarında anlamlı ölçüde artış (EAA için %26) görülmüştür. Lityum, topiramat ile birlikte kullanıldığında lityum düzeyi takibi yapılmalıdır.

Risperidon: İlaç-ilaç etkileşimi açısından tek doz ve çoklu dozlarda, sağlıklı gönüllülerde ve bipolar bozukluğu olan hastalarda benzer sonuçlar bulunmuştur. Topiramatın 100, 250 ve 400 mg/gün gibi artan dozlarıyla birlikte kullanıldığında, risperidonun sistemik dolaşımdaki miktarında azalma görülmüştür (1-6 mg/gün dozları arasında uygulanmıştır) (250 mg/gün ve 400 mg/gün için sırasıyla, kararlı durum konsantrasyonunda EAA %16 ve %33). Toplam aktif madde farmakokinetiğinde minimal farklılık (risperidon ve 9 hidroksirisperidon) görülmüştür ve 9 hidroksirisperidonda ise fark görülmemiştir. Risperidonun toplam aktif madde veya topiramatın sistemik dolaşımdaki miktarında klinik olarak anlamlı değişiklik görülmemiştir, bu nedenle bu etkileşim klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Hidroklorotiazid (HCTZ): Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan HCTZ (25 mg, 24 saatte 1 kez) ve topiramatın (96 mg, 12 saatte 1 kez) kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirilmiştir. Bu çalışma, topiramata HTCZ eklenmesinin, topiramatın CmakS değerinde %27 ve EAA değerinde %29 oranında artışa neden olduğunu göstermiştir. Bu değişikliğin klinik anlamı bilinmemektedir. Topiramat tedavisine HCTZ eklenmesi, topiramat dozunun ayarlanmasını gerektirebilir. Topiramat ile birlikte uygulama HTCZ’nin kararlı durum farmakokinetiklerini belirgin olarak değiştirmemiştir. Klinik laboratuvar sonuçları topiramat ya da HTCZ uygulamasından sonra serum potasyum düzeylerindeki düşüşün HTCZ ve topiramatın birlikte kullanımına göre daha fazla olduğunu göstermiştir.

Metformin: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç etkileşim çalışmasında, metformin tek başına alındığı ve metformin ile topiramat birlikte alındığı durumlardaki, metformin ile topiramatın plazmadaki kararlı durum farmakokinetikleri incelenmiştir. Bu çalışmanın sonuçlarına göre; metformin ortalama Cmaks ve ortalama EAAo-i2s değerleri sırasıyla %18 ve %25 artarken, metformin topiramat ile birlikte alındığında ortalama CL/F %20 düşmüştür.

Topiramat, metformin tmaks değerini etkilememiştir. Topiramatın, metformin farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik anlamı bilinmemektedir. Metformin ile birlikte uygulandığında topiramatın oral plazma klerensi azalmaktadır. Klerensteki değişikliğin miktarı bilinmemektedir. Metforminin topiramat farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik önemi bilinmemektedir.

AS-TOPİRAM metformin tedavisi gören hastalara verildiğinde veya bu hastalardan kesildiğinde, hastaların diyabetik durumunun izlenmesi ve kontrol altında tutulması gerekmektedir.

Pioglitazon: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan pioglitazon ve topiramatın kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirilmiştir. Pioglitazonun
EAAt?Ss değerinin %15 azaldığı ve
Cmaks,ss’m değişmediği gözlendi. Bu değişiklik istatistiksel olarak anlamlı değildir. Ayrıca, aktif hidroksi metabolitinin sırasıyla
Cmaks,ss ve EAAt,ss değerlerinde %13 ve %16 azalma, aktif keto- metabolitinin
Cmaks,ss ve
EAAt,ss değerlerinde %60 azalma tespit edilmiştir. Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. AS-TOPİRAM pioglitazon tedavisine eklendiğinde ya da pioglitazon AS-TOPİRAM tedavisine eklendiğinde, hastaların diyabetik hastalık yönünden yeterli kontrolü için rutin takip konusunda dikkatli olunmalıdır.

Gliburid: İlaç-ilaç etkileşimini değerlendirmek amacıyla Tip 2 diabetli hastalarda, gliburidin (5 mg/gün) tek başına ve topiramat (150 mg/gün) ile kombine kullanımı sırasında kararlı durum farmakokinetiğini değerlendiren bir çalışma yapılmıştır. Topiramat uygulaması ile gliburid EAA24 düzeyinde %25 azalma olduğu görülmüştür. Sistemik dolaşımdaki aktif metabolitlerinde, 4-/ra«s-hidroksi-gliburid (Mİ) ve 3-ds-hidroksigliburid (M2) düzeylerinde de sırasıyla %13 ve %15 oranında azalma görülmüştür. Topiramatın kararlı durum konsantrasyonu gliburidin birlikte kullanımından etkilenmemiştir.

Topiramatın gliburid tedavisine eklenmesi veya gliburidin topiramat tedavisine eklenmesi durumunda, rutin kontrollerle takipte diyabetik durumun yeterli kontrolü için dikkatli olunmalıdır.

Diğer etkileşim şekilleri: Nefrolitiyazise yol açan ajanlar:

AS-TOPİRAM, nefrolitiyazise predispoze edici diğer ajanlar ile birlikte kullanıldığında, nefrolitiyazis riskini arttırabilir. AS-TOPİRAM kullanımında, bu türlü ajanlardan kaçınılmalıdır; çünkü böbrek taşı oluşma riskini artıran fizyolojik bir ortam yaratabilirler.

Valproik asit:

Topiramat ve valproik asidi tek başına ayrı ayrı tolere eden hastalarda, bu iki ilacın beraber uygulanması, ensefalopatinin eşlik edip/etmediği hiperammonemi ile ilişkilendirilmiştir. Birçok olguda, belirti ve bulgular her iki ilacın kesilmesi ile hafiflemiştir. Bu yan etki farmakokinetik bir etkileşime bağlı değildir. Topiramat monoterapide veya diğer antiepileptiklerle kombine kullanımında, topiramata bağlı bir hiperammonemi ile ilişkilendirilmemiştir.

İlave Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları:

Topiramat ve diğer ajanlar arasındaki muhtemel farmakokinetik ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için klinik çalışmalar yapılmıştır. Etkileşim sonucu olarak
Cmaks ya da EAA değerlerindeki değişiklikler aşağıda özetlenmiştir. İkinci kolon (birlikte uygulanan ilaç konsantrasyonu) birinci kolondaki ilaca, topiramat eklendiğinde konsantrasyonun nasıl etkilendiğini tanımlamaktadır. Üçüncü kolon (topiramat konsantrasyonu) ilk kolondaki ilaç ile birlikte uygulamanın topiramat konsantrasyonunu nasıl etkilediğini tanımlamaktadır.

İlave Klinik Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları Sonuçlarının Özeti

Birlikte uygulanan ilaç

Birlikte uygulanan ilaç konsantrasyonu3

Topiramat konsantrasyonu3

Amitriptilin

<—
►

Nortriptiline metabolitinin %20 Cmaks ve EAA artışı

ÇY

Dihidroergotamin (Oral ve subkutan)

Haloperidol

<—>■

İndirgenmiş metabolitinin EAA değerinde %31 artma

ÇY

Propranolol

Cmaks da % 9 ve % 16 artış

4-OH propranolol (TPM 50 mg 12 saatte bir) Cmaks değerinde % 17 artış

EAA da % 9 ve % 17 artış (40 mg ve 80 mg propranolol sırasıyla 12 saatte bir)

Sumatriptan (oral ve subkutan)

ÇY

Pizotifen

<—>

Diltiazem

Diltiazemin EAA’mda %25 azalma ve DEA düzeyinde %18 azalma ve DEM

<—>
*

EAA’da %20 artma

Venlafaksin

<->

Flunarizin

EAA düzeyinde %16 azalma (TPM 50 mg 12 saat ara ile)b

a =% değerleri tedavide ortalama
Cmaks veya EAA da monoterapiye göre değişikliği gösterir.

*-* = Ana bileşiğin
CmakS ve EAA (<%15 değişim) değerleri üzerinde etki yok ÇY= Çalışma yok

*DEA=Des Asetil Diltiazem, DEM=N-dimetil diltiazem