5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA Redüktaz İnhibitörleri

ATC Kodu: C10AA05

Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A’nın (HMG-KoA), kolesterolü de içeren sterollerin bir prekürsörü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olanHMG-KoA redüktazın selektif, kompetitif bir inhibitörüdür. Homozigot ve heterozigot aileselhiperkolesterolemi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve karma dislipidemisi olanhastalarda atorvastatin total-K, LDL-K ve apo B’yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-K vetrigliseridi düşürür ve HDL-K’da değişken artışlar meydana getirir.

Trigliseridler ve kolesterol, karaciğerde VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) yapısına katılarak periferik dokulara taşınmak üzere plazmaya salınır. LDL (düşük dansiteli lipoprotein)VLDL’den oluşur ve esas olarak yüksek afiniteli LDL reseptörü üzerinden katabolize olur.VLDL, IDL ve kalıntıları içeren kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliseridden zenginlipoproteinlerde, LDL gibi aterosklerozu arttırabilir. Artmış plazma trigliseridleri, sıklıkla, düşükHDL kolesterol seviyeleri ve küçük LDL partikülleri ile beraber üçlü bir ortamda bulunur, buduruma koroner kalp hastalığı için non-lipid metabolik risk faktörleri eşlik eder. Total plazmatrigliseridlerinin tek başlarına koroner kalp hastalığı için bir risk faktörü oluşturduğugösterilmemiştir.

Atorvastatin HMG-KoA redüktazı inhibe ederek plazma kolesterolü ve LDL düzeylerini düşürür, karaciğerdeki kolesterol sentezim azaltır ve hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerininsayısını artırarak LDL alımı ve katabolizmasmı artırır.

Atorvastatin LDL üretimini ve LDL partiküllerinin sayısım azaltır, dolaşımdaki LDL partiküllerinin kalitesinde yararlı bir değişimle beraber LDL reseptör aktivitesinde büyük vedevamlı bir artış sağlar. Atorvastatin total kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol, apo B,trigliseridleri düşürür, HDL kolesterolü artırır. Atorvastatin, disbetalipoproteinemili hastalardaIDL kolesterolü (orta dansiteli lipopıotein) düşürür.

Bir doz-yamt çalışmasında, atorvastatin (10-80 mg) total kolesterolü (%30-%46), LDL kolesterolü (%41-%61), apo B’i (%34-%50) ve trigliseridi (%14-%33) azaltmıştır. Bu sonuçlar,heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri vekombine hiperkolesterolemisi olan hastalardaki sonuçlar ile (insüline bağımlı olmayan diabetesmellitus hastalan da dahil) uyumludur.

Atorvastatin 10-80 mg ile yapılmış 24 kontrollü çalışmadaki Fredrickson tip Ha ve Ilb hiperlipoproteinemi hastalanmn toplu olarak analizi, bu hastalarda total kolesterol, LDL-kolesterol, trigliserid düzeylerinde ve total-K/HDL-K ve LDL-K/HDL-K oranlannda başlangıcagöre tutarlı olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Aynca atorvastatin (10-80 mg), dozdanbağımsız bir şekilde HDL-K’de ortalama %5.1-8.7 oranında artış sağlamıştır.

Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanda farmakolojik olarak aktiftir. Atorvastatinin en önemli etki merkezi, kolesterol sentezinin ve LDL klerensinin yapıldığı esas merkez olan karaciğerdir.LDL-K düşüşü, sistemik ilaç konsantrasyonundan daha çok ilaç dozu ile ilişkilidir. Terapötikcevap göz önüne alınarak ilaç dozu kişiye göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Kardivovasküler Hastalıkların Önlenmesi

Anglo-iskandinav Kardiyak Sonuçlar Çalışması Lipid Azaltma Kolunda (Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA), atorvastatinin ölümcül ve ölümcülolmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi, daha önce miyokard enfarktüsü veya anginatedavisi öyküsü olmayan ve total kolesterol düzeyi < 251 mg/dL olan 40-80 yaş arasındaki(ortalama 63 yaş) 10305 hipertansif hastada değerlendirilmiştir. Aynca tüm hastalarda şukardiyovasküler risk faktörlerinden en az üçü mevcuttu: erkeklerde, >55 yaş, sigara kullanımı,diyabet, birinci derece akrabada KKH öyküsü, TK:HDL oram >6, periferik vasküler hastalık, solventrikül hipertrofisi, geçirilmiş serebrovasküler olay, spesifik EKG anomalisi,proteinüri/albuminüri. Bu çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, hastalar antihipertansif terapi iletedavi edildiler (Hedef kan basmcı diyabetik olmayan hastalarda <140/90 mm Hg, diyabetikhastalarda <130/80 mm Hg) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5168) veya plasebo (n=5137)kollanna randomize edildiler. Her iki tedavi kolunda da iyi kan basmcı kontrolü sağlanan buçalışmanın ara analizinde atorvastatin tedavisi uygulanan grupta sağlanan kardiyovasküler olayriskindeki azalmanın plasebo grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlılıkeşiğini aşmasısebebiyle çalışma, planlanan süreden (5 yıl) daha erken (3.3 yıl) sonlandınlmıştır.

*011X111001 ve ölümcül olmayan inmelerdeki azalma, önceden belirlenmiş anlamlılık derecesine (p=0.01)ulaşmamış olsa da; %26’lık bir rölatif risk azalmasıyla olumlu bir eğilim göstermektedir.

Risk azalması yaş, sigara kullanımı, obezite ve renal fonksiyon bozukluğundan bağımsız olarak tutarlıdır. Gruplar arasında total mortalite (p=0.17) ve kardiyovasküler mortalite (p==0.51)açısından anlamlı fark bulunmamıştır.

Atorvastatin Diyabet İşbirliği Çalışmasında (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkisi,kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunmayan, LDL <160 mg/dL ve trigliserid < 600 mg/dLolan, 40-75 yaş arasındaki 2838 tip 2 diyabet hastasında değerlendirilmiştir. Aynca tümhastalarda şu risk faktörlerinden en az biri mevcuttu: hipertansiyon, sigara kullanımı, retinopati,mikroalbuminüri veya makroalbuminüri. Bu randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollüçalışmada ortalama 3.9 yıllık izlem süresince hastalar günlük 10 mg atorvastatin (n=1428) ya daplasebo (n=1410) ile tedavi edilmiştir. Atorvastatin tedavisinin primer sonlanım noktasıüzerindeki etkisi önceden belirlenmiş olan etkinlik sebebiyle sonlandırma kuralına eriştiğinden,CARDS beklenenden 2 yıl önce sonlandmlmıştır.

CARDS Çalışmasında Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltımı etkisi aşağıdaki gibidir:

AMI = akut miyokard enfarktüsü; KABG = koroner arter baypas greft; KKH = koroner kalp hastalığı; MI = miyokard enfarktüsü; PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti.

Tedavinin etkisinde hastamn cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL-K düzeylerine bağlı bir farklılığa rastlanmamıştır.

Mortalite oranlan açısından olumlu bir rölatif risk azalması eğilimi görülmüştür (%27’lik azalma (plasebo grubunda 82 ölüme karşılık tedavi kolunda 61 ölüm (p=0.0592)).w,*Her iki grupta toplam advers olay ve ciddi advers olay sıklığı benzer olmuştur.

Ateroskleroz

Agresif Lipid Düşürme ile Aterosklerozun Durdurulması Çalışmasında (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study, REVERSAL), atorvastatin 80 mg vepravastatin 40 mg’ın koroner ateroskleroz üzerindeki etkisi, koroner kalp hastalığı olanhastalarda anjiyografi sırasında intravasküler ultrasonografı (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Burandomize, çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada, 502 hastaya başlangıçta ve 18.ayda IVUS uygulanmıştır. Bu çalışmada atorvastatin kolunda (n=253) ateroskleroz progresyonugörülmemiştir. Başlangıca göre toplam aterom hacmindeki ortalama değişiklik oram (primerçalışma kriteri), atorvastatin grubunda (n=253) %-0.4 (p=0.98) ve pravastatin grubunda (n=249)%+2.7 (p=0.001) olmuştur. Pravastatin ile karşılaştırıldığında, atorvastatinin etkisi istatistikselolarak anlamlı bulunmuştur (p=0.02).

Atorvastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 28’den ortalama 78.9 mg/dL ± 30’a düşmüştür ve pravastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 26’dan ortalama 110mg/dL ± 26’ya düşmüştür (p<0.0001). Atorvastatin aym zamanda ortalama TK’ü %34.1oranında (pravastatin: %-18.4, p<0.0001), ortalama TG düzeyini %20 oranında (pravastatin: %-6.8, p<0.0009) ve ortalama apolipoprotein B’i %39.1 oranmda (pravastatin: %-22.0, p<0.0001)anlamlı ölçüde azaltmıştır. Atorvastatin ortalama HDL-K’ü %2.9 arttırmıştır (pravastatin:%+5.6, p=anlamlı değil). Atorvastatin grubunda CRP’de %36.4’lük ortalama azalma olmuştur,buna karşılık pravastatin grubundaki azalma %5.2 olmuştur (p<0.0001).

İki tedavi grubunun güvenlik ve tolerabilite profilleri birbirine benzer olarak gözlenmiştir.

Tekrarlayan İnmenin Önlenmesi

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) çalışmasında günde 80mg atorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme veya geçiciiskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hastaüzerinde değerlendirilmiştir. Hastaların % 60T erkek, yaşlan 21-92 arasında (ortalama 63 yaş) veortalama başlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL idi. Ortalama izlem süresi 4.9 yıl olan bu çalışmadatedavi sonrası ortalama LDL-K düzeyleri atorvastatin grubunda 73 mg/dL, plasebo grubunda ise129 mg/dL olmuştur.

Atorvastatin 80 mg, plasebo ile karşılaştınldığmda primer sonlamın noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini % 15 oranmda azaltmıştır (HR 0.85; %95 CI, 0.72-1.00; p=0.05veya başlangıç faktörleri için yapılan ayarlamadan sonra 0.84; % 95 CI, 0.71-0.99; p=0.03).Atorvastatin 80 mg tedavisi, majör koroner olaylann (HR 0.67; %95 CI, 0.51- 0.89; p=0.06),herhangi bir KKH olayının (HR 0.60; %95 CI, 0.48-0.74; p<0.001) ve revaskülarizasyongirişimlerinin (HR 0.57; %95 CI, 0.44-0.74; p<0.001) riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır.

Post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştınldığmda iskemik inme sıklığım azaltmış (218/2365, % 9.2’ ye karşı 274/2366, %11.6, p=0.01) ve hemorajik inme sıklığımarttırmıştır (55/2365, %2.3’ e karşı 33/2366, %1.4, p=0.02). Ölümcül hemorajik inme sıklığıgruplar arasında benzerdi (17 atorvastatine karşı 18 plasebo). Atorvastatin 80 mg ilekardiyovasküler olay riskinde azalma, çalışmaya hemorajik inme ile giren ve tekrarlayanhemorajik şoku olan (7 atorvastatine karşı 2 plasebo) hastalar hariç tüm hasta gruplarındagörülmüştür.

Atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (265 atorvastatine karşı 311 plasebo) ve KKH olaylan (123 atorvastatine karşı 204 plasebo) daha az sayıda idi. İki gruparasında total mortalite oranlan (216 atorvastatine karşı 211 plasebo) benzer bulunmuştur.Toplam advers olay sıklığı açısından tedavi gruplan arasında fark bulunmamıştır.

Kardiyovasküler Olaylardan Sekonder Korunma

Yeni Hedefler Tedavi çalışmasında (Treating to New Targets, TNT), atorvastatin 80 mg/gün’e karşın atorvastatin 10 mg/gün’ün etkisi klinik olarak saptanmış koroner kalp hastası olan 10001kişide (%94 beyaz, %81 erkek, %38 > 65 yaş) değerlendirilmiştir ve bu hastalar 8 haftalık açıketiketli aktif çalışma sürecinin sonunda atorvastatin 10 mg/gün ile <130 mg/dL’lik LDL-Kseviyesi hedefine ulaşmışlardır. Daha sonra hastalar atorvastatin 10 mg/gün ya da 80 mg/günalmaküzere randomize edilerek ortalama 4.9 yıl takip edilmişlerdir. 12. haftada ortalama LDL-K, TK, TG, non-HDL-K ve HDL-K seviyeleri atorvastatin 80 mg ile tedavi sırasında 73, 145,128,98 ve 47 mg/dL; atorvastatin 10 mg ile ise 99,177,152,129 ve 48 mg/dL olmuştur.

TNT çalışmasında, primer sonlanım noktası majör kardiyovasküler olaya (KKH nedeniyle ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılan arrest, ölümcül olan veya olmayaninme) kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Atorvastatin 80 mg/gün kolunda, atorvastatin 10mg/gün kolu ile karşılaştınldığmda daha az oranda majör kardiyovasküler olay görülmüş(atorvastatin 80 mg/gün kolunda 434 olaya karşı atorvastatin 10 mg/gün kolunda 548 olay) veatorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile majör kardiyovasküler olaylarda %22 rölatif risk azalmasıelde edilmiştir (p=0.0002).

TNT çalışmasında atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile sağlanan risk azalması:

a Atorvastatin 80 mg: atorvastatin 10 mg b diğer ikincil sonuçların bileşenleri

* majör kardiyovasküler sonuç (MCVE) = KKH’na bağlı ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, hayata döndürülen kardiyak arest, ölümcül ve ölümcül olmayan inme** birincil sonuçlara dahil olmayan ikincil sonuçlar

HR = tehlike oranı; CI = güven aralığı; MI = miyokard enfarktüsü; KKY = konjestif kalp yetmezliği; KABG = koroner arter baypas greft

İkincil sonuçlar için güven aralığı çoklu karşılaştırmalara uyarlanmamıştır.

Tedavi gruplan arasında tüm nedenlere bağlı mortalite açısından önemli bir fark saptanmamıştır: atorvastatin 10 mg/gün grubunda 282 (%5.6); 80 mg/gün grubunda 284 (%5.7). KKH ölümü veölümcül inme bileşenleri dahil kardiyovasküler ölüm yaşayan hastalann oram 10 mg atorvastatingrubuna göre 80 mg atorvastatin grubunda daha az olmuştur. Kardiyovasküler sebeple olmayanölüm yaşayan hastalann oram atorvastatin 80 mg grubunda atorvastatin 10 mg grubuna göredaha fazla olmuştur.

Atorvastatinin iskemik olaylar ve total mortalite üzerindeki etkileri, Agresif Kolesterol Azaltımı ile Miyokard İskemisinin Azaltılması (Myocardial Ischemia Reduction with AggressiveCholesterol Lowering, MIRACL) çalışmasında incelenmiştir. Bu çok merkezli, randomize, çiftkör, plasebo kontrollü çalışmaya, 3.086 akut koroner sendromu (kararsız angina ve Q dalgasızmiyokard enfarktüsü) hastası dahil edilmiştir. Ortalama 16 haftalık bir süre boyunca günde 80mg atorvastatin veya plasebo gruplarına randomize edilmişlerdir. Atorvastatin grubunda sonLDL-K düzeyi 72 mg/dL, total-K 147 mg/dL, HDL-K 48 mg/dL ve TG 139 mg/dL bulunmuştur.Plasebo grubunda ise son LDL-K düzeyi 135 mg/dL, total-K 217 mg/dL, HDL-K 46 mg/dL veTG 187 mg/dL bulunmuştur. Atorvastatin, iskemik olay ve ölüm riskini %16 oranında anlamlıölçüde azaltmıştır. Belgelenmiş miyokard iskemisi ile angina pektoris nedeniyle tekrar hastaneyeyatış riski %26 oranında anlamlı bir şekilde azalmıştır. Başlangıç LDL-K aralığının tümündeatorvastatin iskemik olay ve ölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır. Buna ek olarak,atorvastatin, Q dalgasız miyokard enfarktüsü ve kararsız anginası olan, erkek ya da kadın, 65 yaşüzeri ya da altı hastalarda iskemik olay ve ölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır.

İDEAL (Agresif Lipid düşürücü tedavi ile son noktalarda ek azalma, In the Incremental Decrease in Endpoints Through Aggresive Lipid Lowering Study) koroner kalp hastalığı öyküsüolan 8.888 hastada (< 80 yaş) atorvastatin tedavisi ile simvastatin 20-40 mg/gün tedavisikarşılaştırılmış ve her iki tedavinin kardiyovasküler risklerde ek azalma sağlayıp sağlamadığıdeğerlendirilmiştir. Hastaların çoğu erkek (%81), beyaz (%99) olup ortalama yaş 61.7 idi.Randomizasyonda ortalama LDL-K değeri 121.5 mg/dL olup hastaların %76’sı statin tedavisialıyordu. Prospektif, randomize, açık kollu, kör olan bu çalışmada hastalar ortalama 4.8 yıl takipedildi. Atorvastatin 80 mg tedavisi ile ortalama LDL-K, total kolesterol, trigliserid ve non HDL-K değerleri 12 haftada 78, 145, 115,45 ve 100 mg/dL iken simvastatin 20-40 mg/gün tedavisi ile105,179,142,47 ve 132 mg/dL olmuştur.

Çalışmanın primer son noktası olan ilk majör kardiyovasküler olay oranında (ölümcül KKH, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılmış kardiyovasküler arrest) her ikitedavi kolu arasında anlamlı fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg/gün kolunda 411 (%9.3)olaya karşı simvastatin 20-40 mg/gün kolunda 463 (%10.4) olay, (HR 0.89; %95 CI, 0.78 - 1.01,p= 0.007). Tüm nedenlere bağlı mortalite oranlan açısından, her iki tedavi kolunda farksaptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg tedavi kolunda 366 (%8.2)’a karşı simvastatin 20-40 mgtedavi kolunda 374 (%8.4)). Kardiyovasküler nedenlere bağlı olan ve olmayan ölüm oranlan heriki tedavi kolunda benzer olmuştur.

Pedivatrik Hastalarda Heterozigot Familval Hiperkolesterolemi

Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ve bunu izleyen açık etiketli fazda, heterozigot familyal hiperkolesterolemisi (FH) veya ciddi hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaşındaki (ortalama yaş14.1) 187 erkek çocuk ve menarş sonrası kız çocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140) veyaplasebo (n=47) koluna randomize edildi ve daha sonra 26 hafta boyunca tümü atorvastatin aldı.Çalışmaya dahil edilme koşullan, 1) >190 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi veya 2) >160 mg/dLbaşlangıç LDL-K seviyesi ve ailevi FH öyküsü ya da birinci veya ikinci derece akrabadabelgelenmiş erken dönem kardiyovasküler hastalık olmasıydı. Ortalama başlangıç LDL-Kdeğeri, atorvastatin grubunda 218.6 mg/dL (aralık: 138.5-385.0 mg/dL), buna karşılık plasebogrubunda 230.0 mg/dL (aralık: 160.0-324.5 mg/dL) idi. Atorvastatin dozajı (günde bir kez) ilk 4hafta 10 mg idi, LDL-K düzeyi >130 mg/dL olan olgularda 20 mg’a titre edildi. Çift kör fazda 4.haftadansonra 20 mg’a çıkılması gereken hasta sayısı, atorvastatin ile tedavi gören grupta 80 idi(%57.1). Atorvastatin, 26 haftalık çift kör fazda plazmada total-K, trigliserid ve apolipoprotein Bdüzeylerini anlamlı ölçüde azalttı.

Atorvastatinin, Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemisi veya Ciddi Hiperkolesterolemisi Olan Adolesan Erkek ve Kız Çocuklannda Lipid Düşürücü Etkisi (Intention-to-Treat PopülasyondaSonlanım Noktasında Başlangıca Göre Ortalama Fark Yüzdesi)

26 haftalık çift kör fazda elde edilen ortalama LDL-K düzeyi, atorvastatin grubunda 130.7 mg/dL (aralık: 70.0-242.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 228.5 mg/dL (aralık: 152.0385.0 mg/dL) olmuştur.

Bu kısıtlı kontrollü çalışmada, kız çocukların adet döngüsü süresinde veya erkek çocukların cinsel olgunlaşma ve büyümeleri üzerinde herhangi bir saptanabilir etkisi yoktu. Atorvastatin,puberte öncesi hastalar veya 10 yaşın altındaki çocuklarda kontrollü klinik çalışmalarlaincelenmemiştir. 20 mg’m üzerindeki dozların güvenliği ve etkinliği, çocuklarda kontrollüçalışmalarda denenmemiştir. Çocukluk çağında alman atorvastatin terapisinin, erişkinlikdöneminde morbidite ve mortalitenin azaltılması yönündeki uzun vadeli etkinliğibelirlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emiliminderecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları,atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında%95 - %99 biyoyararlılığa sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararlılığı yaklaşık %14’dür veHMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık %30’dur. Düşüksistemik yararlılık gastrointestinal mukozadaki presistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçişmetabolizmasına bağlamr. C_maks ve EAA ile değerlendirildiğinde yemekler ilaç emilimimn hızımyaklaşık %25 ve miktarım %9 oranında azaltsa da, atorvastatinin yemekler ile beraber veya ayrıverilmesi durumunda LDL-K azalmasının benzer olduğu görülür. Plazma atorvastatinkonsantrasyonu ilaç akşamkullanıldığında sabah kullanımına göre daha düşük olur (C_maks veEAA için yaklaşık %30). Ancak LDL-K azalması ilacın alınma zamanına bağlı olmaksızınaynıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Dağılım:

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L’dir. Atorvastatin plazma proteinlerine > %98 oranında bağlamr. Alyuvar/plazma oram yaklaşık 0.25’dir ve bu oran alyuvarlarapenetrasyonun zayıf olduğunu gösterir.

Bivotransformasvon:

Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. İn vitro olarak HMG-KoA redüktazm orto- veparahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMG-KoA redüktaziçin sirküle eden inhibitör aktivitenin yaklaşık %70’i aktif metabolitlere bağlıdır. Sitokrom P4503A4 izoenziminin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikte uygulandığında insanlardaatorvastatinin plazma konsantrasyonlarının artışıyla uyumlu olarak, in vitro çalışmalaratorvastatinin hepatik sitokrom P450 3A4 ile metabolizmasının önemim göstermektedir. Ayrıcain vitroçalışmalargöstermektedir ki atorvastatin sitokrom P450 3A4’ün zayıf bir ınhıbitörüdür.Atorvastatin ile büyük oranda sitokrom P450 3A4 tarafından metabolize edilen bir bileşik olanterfenadinin beraber uygulanması, terfenadinin plazma konsantrasyonlarım klinik açıdan önemliolarak etkilemez. Bu sebeple atorvastatinin diğer sitokrom P450 3A4 substratlannmfarmakokinetiğini önemli oranda (ölçüde) değiştirmesi beklenmez (bkz. bölüm 4.5.).Hayvanlarda, orto-hidroksi metabolitleri daha ileri glukuronidasyona tabi olur.

Eliminasvon:

Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takıp ederek öncelikle safrada elimine edilir. Bununla birlikte, ilacın enterohepatik re-sirkülasyonauğramadığı görünmektedir.Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yan-ömrü insanlardayaklaşık 14 saattir. HMG-KoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yan-ömrü aktif metabolitlerinkatkısı nedeniyle yaklaşık 20-30 saattir. Oral uygulanan atorvastatin dozunun %2’sinden daha azkısmı idrarda saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

Atorvastatinin plazma konsantrasyonu, sağlıklı yaşlılarda (> 65 yaş) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (yaklaşık C_maks için %40, EAA için %30). ACCESS çalışması, özellikle yaşlı hastalanNCEP tedavi hedeflerine ulaşmalan açısından değerlendirmiştir. Çalışmaya 65 yaş altında 1087,65 yaş üstü 815 ve 75 yaş üstü 185 hasta katılmıştır. Güvenlilik, etkinlik veya lipid tedavihedeflerine ulaşma açısından yaşlı hastalar ve tüm popülasyon arasında fark gözlenmemiştir.

Çocuklar:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Cinsiyet:

Atorvastatin plazma konsantrasyonlan kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık olarak C_maks %20 yüksek ve EAA %10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipiddüşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek hastalığının atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını veya LDL-K düşüşünü etkilemez; bu sebeple böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gerekli değildir (bkz.bölüm 4.2.).

Hemodiyaliz:

Böbrek hastalığının son safhasındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır. İlaç yüksek oranda plazma proteinlerine bağlandığı için hemodiyalizin atorvastatin klerensini önemli ölçüdeartırması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Atorvastatin plazma konsantrasyonlan kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık C_maks’ta 16 kat ve EAA’da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (bkz. bölüm 4.3.).

SLOC1B1 polimorfizmi:

Atorvastatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımı; OATP1B1 taşıyıcısı ile gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfizmi olan hastalarda atorvastatinden etkilenmeriskinde artış vardır. Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (bkz. bölüm 4.4).OATP1B1 (SLOC1B1 C.521CC) gen kodlamasında polimorfizm; bu genotip varyantıbulunmayan bireylere (c.521TT) göre 2.4-kat daha yüksek bir atorvastatin maruziyeti (EAA) ilebağlantılıdır. Bu hastalarda atorvastatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik alımı da olasıdır.Etkinlik için olası sonuçlar bilinmemektedir.

İlaç Etkileşimleri

Birlikte uygulanan ilaçlann atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki ve atorvastatinin birlikte uygulanan ilaçlann farmakokinetiği üzerindeki etkileri aşağıdaki tabloda verilmiştir (bkz. bölüm4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri, ve bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimlerve diğer etkileşim şekilleri).

Birlikte Uygulanan İlaçların Atorvastatinin Farmakokinetiği Üzerindeki Etkileri

& “kat” değişimi = oran değişimi [(I-B)/B], I = etkileşim fazı sırasındaki farmakokinetik değer, B = baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer; % değişim = % oran değişimi

# Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.4 ve 4.5’e bakınız

* Eğri Altında Kalan Alan (EAA) (1.5 kata kadar) ve/veya Cm’da (%71’e kadar) aşın greyfurt tüketimi(günde 750 mL - 1.2 litre veya daha fazla) ile büyük artışlar olduğu bildirilmiştir.

** Doz verilmesinden 8-16 saat sonra tek örnek alınmıştır.

t Rifampinin çift etkileşim mekanizması nedeniyle atorvastatinin, rifampin uygulamasının ardından gecikmeli olarak uygulanmasının atorvastatin plazma konsantrasyonlarında anlamlı ölçüde azalma ileilişkilendirildiğinden rifampin ile eşzamanlı olarak uygulanması önerilmektedir.

$ Bu çalışmadaki sakinavir ile ritonavir dozu klinik olarak kullanılan doz değildir. Klinik olarak kullanıldığında atorvastatin maruziyetindeki artışın bu çalışmada olduğundan daha yüksek olmasıbeklenir. Bu nedenle, dikkatli olunmalı ve gerekli olan en düşük doz kullanılmalıdır.

Atorvastatinin Birlikte Uygulanan İlaçların Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi

baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer ^#Klinik yönden anlamlılık için bölüm 4.5.’e bakınız.

5.3. Klinik öncesi gövenlilik verileri

Karsinoienez. Mutaienez. Fertilite Bozukluğu:

Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik bulunmamıştır. Kullanılan maksimum doz, mg/kg vücut ağırlığı olarak, en yüksek insan dozundan (80 mg/gün) 63 kat yüksekti ve EAA (0-24) değeribazmda 8-16 kez daha fazlaydı. Farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada; erkeklerdehepatosellüler adenom ve dişilerde hepatosellüler karsinom insidansı, kullanılan maksimumdozda; mg/kg vücut ağırlığı bazmda en yüksek insan dozundan 250 kat fazla artmıştır. EAA (024) baz alındığında sistemik yararlanım 6-11 kat fazlaydı. Bu sınıftaki bütün kimyasal olarakbenzer ilaçlar, hem fare hem de sıçanlarda, mg/vücut ağırlığının kilosu olarak, tavsiye edilen enyüksek klinik dozun 12 ila 125 katında tümörleri indüklemiştir.

Metabolik aktivasyonlu ve aktivasyonsuz in vitro testlerde (Salmonella typhimurium ve Escherichia coli ile yapılan AMES testinde, Çin hamster akciğer hücrelerinde yapılan in vitroHGPRT ileri mutasyon testinde, Çin hamsteri akciğer hücreleri ile yapılan kromozomalaberasyon testinde) atorvastatin, mutajenik veya klastojenik potansiyel göstermemiştir. Ayrıcaatorvastatin in vivo fare mikronukleus testinde negatiftir.

Hayvan çalışmalarında atorvastatinin erkek ve dişi sıçanlarda, 175 - 225 mg/kg/gün’e varan dozlarında fertilite ve üreme üzerine hiç bir advers etki gözlenmemiştir. Bu dozlar mg/kg vücutağırlığı bazında tavsiye edilen maksimum insan dozunun 100 ila 140 katıdır. İki yıl süreyleverilen 10, 40 veya 120 mg/kg dozlarda atorvastatin, köpeklerde, sperm veya semenparametrelerinde veya üreme organları histopatoloj isinde, hiç bir advers etki oluşturmamıştır.

HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceğine dair deneysel hayvan çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan ve köpeklerde atorvastatininfertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik değildir. Ancak matemal açıdan toksik dozlarda sıçanve tavşanlarda fetal toksisite gözlenmiştir. Annelerin yüksek doz atorvastatine maruz kalmasısırasında; sıçan yavrularının gelişimi gecikmiş ve doğum sonrası sağkalım düşmüştür. Sıçanlarda;plasental transfere dair kanıt bulunmaktadır. Sıçanlarda, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarısüttekine benzerdir. Atorvastatin veya metabolitlerinin insan sütüne atılıp atılmadığıbilinmemektedir.