İstenmeyen etkiler

Klinik deneyim

Klopidogrel, güvenlilik açısından, 9.000’i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan hastalar olmak üzere, 42.000’den fazla sayıda hastada değerlendirilmiştir. CAPRIE, CURE, CLARITY ve COMMIT çalışmalarında gözlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler aşağıda tartışılmaktadır. CAPRIE çalışmasında, 75 mg/gün klopidogrel, 325 mg/gün ASA ile karşılaştırıldığında, iyi tolere edilmiştir. Klopidogrelin bu çalışmadaki genel tolere edilebilirliği yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bağımsız olarak ASA ile benzer bulunmuştur.

Hemorajik bozukluklar

CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kanama insidansı % 9.3 olarak bulunmuştur. Ciddi olgu insidansı, klopidogrel grubunda % 1.4, ASA grubunda ise % 1.6 olarak bulunmuştur.

Klopidogrel alan hastalar arasında, gastrointestinal kanamaya % 2.0 oranında rastlanmış ve bu

hastaların % 0.7’si hastaneye yatırılmıştır. ASA alan hastalar arasında ise bu oranlar sırasıyla % 2.7 ve % 1.1 olarak bulunmuştur.

Diğer kanama insidansı, klopidogrel alan hastalarda, ASA alan hastalara göre daha yüksektir (sırasıyla % 7.3 ve % 6.5). Bununla birlikte, ciddi olay insidansı her iki tedavi grubunda aynı bulunmuştur (sırasıyla % 0.6 ve % 0.4). Her iki tedavi grubunda en sık bildirilen olaylar purpura/çürük/hematom ve burun kanamasıdır. Az sıklıkta bildirilen diğer olaylar hematom, hematüri ve göze ait kanamadır (esas olarak konjunktival kanama).

İntrakraniyal kanama insidansı, klopidogrel alan hastalarda % 0.4, ASA alan hastalarda ise % 0.5 olmuştur.

CURE çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunun (major kanama : % 3.7, minor kanama : % 5.1) plasebo + ASA (major kanama : % 2.7, minor kanama : % 2.4) grubuyla karşılaştırıldığı, major ve minor kanamada artış gözlenmiştir. Majör kanama, başlıca gastrointestinal sistemde ve arteriyel ponksiyon yerlerinde ortaya çıkmıştır.

CURE çalışmasında, klopidogrel + ASA uygulaması, plasebo + ASA uygulamasıyla karşılaştırıldığında, klopidogrel grubunda yaşamı-tehdit edici ya da fatal kanama olaylarında istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmemiştir (olay oranları sırasıyla % 2.2’ye % 1.8 ve % 0.2’ye % 0.2). İntrakraniyal kanama insidansı her iki grupta da % 0.1 olarak bulunmuştur.

Diğer tip kanamalar açısından iki tedavi grubu arasında anlamlı fark gözlenmiştir : Yaşamı tehdit etmeyen majör kanamalar (klopidogrel + ASA ile % 1.6 : plasebo + ASA ile % 1.0), primer gastrointestinal ve uygulama yerlerinde kanama ve minör kanamalar (klopidogrel + ASA ile % 5.1 : plasebo + ASA ile % 2.4). Klopidogrel + ASA kombinasyonundaki majör kanama olayı oranı, plasebo + ASA kombinasyonunda olduğu gibi, ASA dozuna bağlıdır. [ Klopidogrel + ASA ile ^ < 100 mg : % 2.6, 100-200 mg : % 3.5, > 200 mg : % 4.9 ve Plasebo + ASA ile ^ < 100 mg : % 2.0, 100-200 mg : % 2.3, > 200 mg : % 4.0].

Cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde majör kanamalarda bir artış olmamıştır (Klopidogrel + ASA % 4.4 ve plasebo + ASA % 5.3). Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda, olay oranı klopidogrel + ASA grubunda % 9.6, plasebo + ASA grubunda ise % 6.3 olarak bulunmuştur.

CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, plasebo + ASA grubuna kıyasla kanama açısından artış gözlenmemiştir. Majör kanama insidansı her iki grup arasında benzer bulunmuştur (klopidogrel + ASA grubunda % 1.3, plasebo + ASA grubunda % 1.1). İnsidans oranları, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparin tedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt-grupları genelinde tutarlıdır. Ölümcül kanama insidansı (klopidogrel + ASA grubunda % 0.8, plasebo + ASA grubunda % 0.6) ve intrakraniyal kanama insidansı (klopidogrel + ASA grubunda % 0.5, plasebo + ASA grubunda % 0.7) düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.

COMMIT çalışmasında serebral olmayan majör kanama veya serebral kanama oranları düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur (klopidogrel + ASA grubunda % 0.6, plasebo + ASA grubunda % 0.5).

Hematolojik

CAPRIE çalışmasında, klopidogrel alan 4 hastada (% 0.04) ve ASA alan 2 hastada (% 0.02) ciddi nötropeni (<0.45 x 109/l) gözlenmiştir. Klopidogrel alan 9599 hastanın 2’sinde nötrofil sayısı sıfıra düşerken bu durum ASA alan 9.586 hastanın hiçbirinde gözlenmemiştir. Klopidogrel ile miyelotoksisite riski oldukça düşük görünmesine rağmen, klopidogrel alan bir hasta ateş ya da diğer bir enfeksiyon belirtisi gösterdiğinde, miyelotoksisite riski olasılığı dikkate alınmalıdır.

Klopidogrel tedavisinde ise bir aplastik anemi vakası gözlenmiştir.

Ciddi trombositopeni insidansı (<80 x 109/l) klopidogrelde % 0.2, ASA’da ise % 0.1 oranında gözlenmiştir; trombosit sayımının < 30 109/l olduğu çok nadir vakalar bildirilmiştir.

CURE ve CLARITY çalışmasında, her iki grupta kaydedilen trombositopenili ya da nötropenili hasta sayısı benzerdir.

CAPRIE, CURE, CLARITY ve COMMIT çalışmaları sırasında gözlenen, klinik açıdan anlamlı diğer istenmeyen etkiler, sistem-organ sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme sıklığı şu şekilde tanımlanmaktadır :

Yaygın (> % 1 - < % 10), yaygın olmayan (> % 0.1 - < % 1), seyrek (> % 0.01 - < % 0.1):

Santral ve periferik sistem ile ilgili bozukluklar

Yaygın olmayan: Baş ağrısı, baş dönmesi, parestezi Seyrek: Vertigo

Gastrointestinal sistem ile ilgili bozukluklar

Yaygın: Dispepsi, karnın üst kısmında ağrı, diyare

Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, düodenal ülser

Trombositler, kanama ve pıhtılaşma ile ilgili bozukluklar

Yaygın olmayan: Kanama süresinde uzama, trombosit sayısında azalma

Deri ve ekleri ile ilgili bozukluklar

Yaygın olmayan: Kızarıklık, kaşıntı

Eritrositler ve retiküloendoteliyel sistem ile ilgili bozukluklar

Yaygın olmayan: Lökopeni, nötrofil sayısında azalma, eozinofili

Pazarlama sonrası deneyim

Pazarlama sonrasında gözlenen istenmeyen etkiler, sistem-organ sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda sunulmaktadır, < % 0.01’lik görülme sıklığı "çok seyrek" olarak tanımlanmaktadır:

Kan ve lenfatik sistem ile ilgili bozukluklar

Çok seyrek: Ciddi kanama vakaları, esas itibariyle deri, kas-iskelet sistemi, göz (konjunktival, oküler, retinal) ve solunum yolları ile ilgili kanamalar, hematüri ve ameliyat sırasında hemoraji; fatal sonuçları olan kanama vakaları (özellikle intrakraniyal, gastrointestinal ve retroperitoneal hemoraji)

Çok seyrek: Agranülositoz, aplastik anemi/pansitopeni, trombotik trombositopenik purpura (TTP).

Bağışıklık sistemi ile ilgili bozukluklar

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı

Psikiyatrik bozukluklar

Çok seyrek: Konfüzyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi ile ilgili bozukluklar

Çok seyrek: Tat duyusunda bozulma

Vasküler bozukluklar

Çok seyrek: Vaskülit, hipotansiyon

Solunum sistemi ile ilgili bozukluklar

Çok seyrek: Bronkospazm, interstitiyel pnömoni

Gastrointestinal sistem ile ilgili bozukluklar

Çok seyrek: Kolit (ülseratif veya lenfositik kolit dahil), pankreatit, stomatit

Karaciğer-safra sistemi ile ilgili bozukluklar

Çok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı dokusu ile ilgili bozukluklar

Çok seyrek: Makülopapüler veya eritematöz kızarıklık, ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem, büllöz dermatit (erythema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz v.b.), egzama, liken planus

Kas-iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemikler ile ilgili bozukluklar

Çok seyrek: Artralji, artrit, miyalji

Renal ve üriner bozukluklar

Çok seyrek: Glomerülopati

Genel bozukluklar

Çok seyrek: Ateş

Tetkikler