5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Beta laktamaz inhibitörlerini içeren penisilin kombinasyonları ATC kodu: J01CR02

Etki mekanizması

Amoksisilin, bakteriyel hücre duvarının ayrılmaz bir yapısal unsuru olan bakteriyel peptidoglikanın biyosentez yolaklarındaki enzimlerin (sıklıkla penisilin bağlayıcı proteinler olarak adlandırılır, PBP [penicillin-binding proteins]) bir ya da daha fazlasını inhibe eden bir yarı sentetik penisilindir (beta-laktam antibiyotik). Peptidoglikan sentezinin inhibisyonu hücre duvarının zayıflamasına yol açar ve genellikle bunu, hücrelerde yıkım (lizis) ile ölüm izler.

Amoksisilin, dirençli bakterilerin ürettiği beta laktamazlar tarafından bozunmaya duyarlıdır ve bu yüzden, tek başına amoksisilinin aktivite spektrumu bu enzimleri üreten mikroorganizmaları kapsamaz.

Klavulanik asit, yapısal olarak pensilinlerle bağlantılı bir beta laktamdır. Bazı beta laktamaz enzimleri inaktive ettiğinden amoksisilinin inaktivasyonunu önler. Tek başına klavulanik asit klinik açıdan yararlı bir antibakteriyel etki göstermez.

Farmakodinamik etkiler:

Organizmalar, amoksisilin/klavulanata karşı in vitro duyarlılıklarına göre aşağıda kategorize edilmektedir.

Klinik çalışmalarda amoksisilin-klavulanatın klinik etkililiği kanıtlanmışsa, bu durum bir yıldız işareti (*) ile gösterilmektedir.

Beta-laktamaz üretmeyen organizmalar (f) işareti ile tanımlanmıştır. Bir izolatın amoksisiline karşı duyarlı olması durumunda, amoksisilin/klavulanata karşı da duyarlı olduğu düşünülebilir.

Genellikle duvarlı türler

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Bacillius anthracis Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Nocardia asteroides

Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı)*

Streptococcus agalactiae*^

Streptococcus pyogerıes*^ ve diğer beta hemolitik streptokoklar*^

Streptococcus viridarıs grubu

Staphylococcus saprophyticus (meti siline duyarlı)

Koagülaz negatif stafılokoklar (metisiline duyarlı)

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Bordetella pertussis Haemophilus influenzae1 Haemophilus parainfluenzae Helicobacter pylori Moraxella catarrhalis Neisseria gorıorrhoeae Pasteurella multocida Vibrio cholera

Diğer

Borrelia burgdorferi Leptospira ictterohaemorrhagiae Treponema pallidum

Anaerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Clostridium türleri Peptococcus rıiger Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros Peptostreptococcus türleri

Anaerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Bacteroides fragilis Bacteroides türleri Capnocytophaga türleri Eikenella corrodens Fusobacterium nucleatum Fusobacterium türleri Porphyromonas türleri

Prevotella türleri_

Edinilmiş direncin bir sorun oluşturabileceği türler

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella türleri

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Proteus türleri

Salmonella türleri

Shigella türleri

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Corynebacterium türleri Enlerococcus fcıecium’1_

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Acinetobacter türleri

-T~2-

Streptococcus pneumoniae* Viridarıs grup streptococcus^_

Citrobacter freundii

Enterobacter türleri

Hafnia alvei

Legionella prıeumophüa

Morganella morganii

Providencia türleri

Pseudomorıas türleri

Serratia türleri

Stenotrophomonas maltophilia Yersirıia enterolitica

Diğer mikroorganizmalar Chlamydophüa pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia türleri Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma türleri_

Edinilmiş direnç mekanizmasının yokluğunda orta düzeyde doğal duyarlılık B Metisiline dirençli tüm stafılokoklar amoksisilin/klavulanik asite dirençlidir.

1 Bazı AB ülkelerinde duyarlılığı azalmış suşlar, %10’dan daha yüksek bir sıklıkta bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik pH’da sulu çözeltilerde tamamen ayrılır. Her iki bileşik de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur. AUGMENTIN’in absorpsiyonu yemek başlangıcında alındığında optimum seviyeye ulaşır. Oral yolla verilişi takiben AUGMENTIN’in biyoyararlanımı %70’e ulaşır. Her iki bileşene ait plazma profilleri benzer olup doruk plazma konsantrasyonu (Tmaks) her ikisi için de yaklaşık bir saattir.

Yapılan bir çalışmanın sonuçlarına göre, sağlıklı erişkinlerde aç kamına AUGMENTIN 875/125 mg tabletin günde iki kere uygulanması sonucunda aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir.

Amoksisilin/klavulanik asit ile elde edilen amoksisilin ve klavulanik asit serum konsantrasyonları, amoksisilin ve klavulanik asitin tek başlarına oral yolla verilişi ile elde edilen konsantrasyonlarla benzerlik göstermektedir.

Dağılım:

Toplam plazma klavulanik asidin % 25’i ve toplam plazma amoksisilinin % 18’i proteine bağlanmaktadır. Görünür dağılım hacmi amoksisilin için 0.3-0.4 L/kg ve klavulanik asit için

0.2 L/kg’dır.

İntravenöz uygulama sonrası amoksisilin ve klavulanik asitin safra kesesi, abdominal doku, deri, yağ ve kas dokuları ile sinoviyal, peritonal sıvı, safra ve cerahatin de dahil olduğu sıvılarda terapötik seviyelerde konsantrasyonları bulunmuştur. Amoksisilin beyin-omurilik sıvısında yeterli oranda dağılmamaktadır.

Yapılan hayvan deneylerine göre, her iki bileşen için de ilaca-bağlı materyale ait belirgin bir doku tutulumunun bulunduğuna ilişkin bir kanıt bulunmamaktadır. Amoksisilin diğer bir çok penisilin gibi anne sütünde saptanabilir. Eser miktarda klavulanat da ayrıca anne sütünde tespit edilebilir (bkz. Bölüm 4.6).

Hem amoksisilin hem de klavulanik asidin plasental bariyerim- geçtiği gösterilmiştir. (Bölüm 4.6’ya bakınız).

Biyotransformasvon:

Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık %10-25’i oranında inaktif penisiloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda geniş oranda 2,5-dihidro-4-(2-hidroksietil)-5-okso-lH-pirol-3-karboksilik asit ve l-amino-4-hidroksi-bütan-2-ona metabolize olarak, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Eliminasvon:

Diğer penisilinlerde olduğu gibi amoksisilinin ana atılım yolu böbreklerdir, klavulanik asid ise hem böbreklerle hem de böbrekler dışındaki mekanizmalar ile elimine edilir. Amoksisilin/klavulanik asit eliminasyon yarılanma-ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama toplam klerens sağlıklı deneklerde 25 L/sa’dir. Tek doz 250mg/125mg veya 500 mg/125 mg tablet uygulaması sonrası ilk 6 saat içinde, amoksisilinin yaklaşık % 60-70’i, klavulanik asidin ise % 40-65’i değişmemiş şekilde idrar ile atılır. Çeşitli çalışmalarda, amoksisilin için % 50-85 ve klavulanik asit için % 27-60 arası idrarla atılım gözlenmiştir, klavulanik asidin en fazla atılımı uygulamadan sonraki iki saat içinde gerçekleşmiştir.

Probenesid ile birlikte kullanım amoksisilin atıhmım geciktirir; fakat klavulanik asitin renal atıhmım geciktirmez {bkz. bölüm 4.5).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas:

Amoksisilinin eliminasyon yanlanma ömrü 3 aylıktan 2 yaşma kadar olan çoçuklarda ve daha büyük çocuklarda aynıdır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinde azalma olasılığı daha fazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve böbrek işlevinin izlenmesi yararlı olabilir.

Cinsiyet:

Amoksisilin/klavulanik asitin sağlıklı erkek ve dişi deneklere oral uygulamasından sonra, amoksisilin ve klavulanik asit farmakokinetikleri üzerinde belirgin bir etki gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Amoksisilin/klavulanik asit toplam serum klerensi, renal fonksiyondaki bozuklukla orantılı bir şekilde azalmaktadır. İlaç klerensindeki azalma amoksisilin için, amoksisilinin daha yüksek oranda renal yolla atılmasından dolayı, klavulanik asite göre nispeten daha fazla gerçekleşmektedir. Böbrek yetmezliği durumunda dozlar dolayısıyla amoksisilinin gereksiz akümülasyonunu önleyecek biçimde ayarlanırken klavulanik asit düzeylerinin de yeterli olması sağlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, farmakoloji, genotoksisite ve üreme toksisitesine yönelik çalışmalar insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, gastrik tahriş, kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür.

AUGMENTIN ya da bileşenleriyle karsinoj eni site çalışmaları yapılmamıştır.