5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antibakteriyel; J01CR02 beta-laktamaz inhibitörlerini de içeren penisilin kombinasyonları

Amoksisilin. geniş spektrumlu yarıscntctik, Gram-pozitif ve Gram-negatif mikroorganizmalara karşı antibakteriyel aktiviteye sahip bir antibiyotiktir. Ancak, amoksisilin beta-laktamazlar tarafından parçalanmaya duyarlı olduğundan tek başına kullanıldığında etki spcktrumu beta-laktamaz üreten organizmaları içermez.

Klavulanik asit, penisilinlere yapısal olarak benzer bir beta-laktam olup, penisilin ve sefalosporinlere dirençli mikroorganizmalarda sıklıkla karşılaşılan geniş yelpazedeki beta-laktamaz enzimlerini inaktivc etme yeteneğine sahiptir. Özellikle direnç gelişiminde etkili olan plazmid aracılı beta-laktamazlara karşı iyi bir aktiviteye sahiptir. Genel olarak kromozomal aracılı tip 1 beta-laktamazlara karşı etkinliği daha düşüktür. Klavulanik asitin AUGMENTIN formülasyonlarındaki varlığı, amoksisilini bcta-laklamaz cnzimlcrince parçalanmaktan korur ve amoksisilinin etki spektrumunu amoksisilin, penisilin vc sefalosporinlere normalde dirençli olan çok sayıda bakteriyi de içine alacak şekilde genişletir. Böylece AUGMENTIN geniş spektrumlu bir antibiyotik vc beta-laktamaz inhibilörünün özelliklerine sahip olur. AUGMENTIN geniş bir yelpazedeki organizmalara karşı bakterisid etkilidir:.

Bir çok antibiyotiğe direncin nedeni olan bakteriyel enzimler, antibiyotiği, patojen üzerinde herhangi bir etki gösteremeden harap ederler. AUGMENTIN’in içindeki klavulanat, beta-laktam enzimlerini bloke ederek savunma mekanizması oluşturur; bu da vücutla hali hazırda elde edilmiş olan konsantrasyonlarda, organizmaların, amoksisilinin hızlı bakterisid etkisine duyarlı olmasını mümkün kılar.

Klavulanatın kendisi küçük bir antibakteriyel etkiye sahiptir. Bununla birlikte AUGMENTIN’de olduğu gibi amoksisilin ile birlikte kullanıldığında genel kullanımda vc hastanede geniş kullanım bulan, geniş spektrumlu bir antibiyotik oluşturur.

Gram-pozitif aeroblar: Bacillus anthracis», Corynebacterium türleri. Entcrococcus faccalis1. Enterococcus faecium*, Listcria monoeytogenes, Nocardia asteroides, Staphylococcus aurcus*, koagülaz negatif stafılokoklar* (Staphylococcus epidennidis dahil), Streptococcus agalactiae. Strcptococcus pyogenes, Streptococcus viridans ve Streptococcus türleri.

Gram-pozitif aııacroblar: Clostridium türleri, Peptococcus türleri. Peptostreptococcus türleri.

Gram-negatif aeroblar: Bordctclla pertusis. Brucella türleri, Escherichia coli*, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzac*. Hclicobactcr pylori, Klebsiella türleri*. Legionella species, Moraxclla catarhalis* (Branhamella catarhalis, Ncisseria gonorrhoeae*, Neisscria meningitidis*. Pasteurclla multocida, Proteus mirabilis*, Protcus vulgaris», Salmonella türleri*, Shigella türleri*. Vibrio cholenıe. Yersinia enterocolitica».

Gram-ncgatif anaeroblar: Bacteroidcs türleri* (Bacteroides fragilis dahil), Fusobactcrium türleri.

Diğerleri: Borrelia burgdorferi, C’hlamydiac, Leptospira icterohaemorrhagiae, Trcponcma pallidum.

5.2.   Farmakokinetik ö/ellikler

Emil im: AUGMENTIN’in her iki bileşeni, hem amoksisilin hem de klavulanik asit. fizyolojik pll’da sulu çözeltilerde tamamen dissosiye olurlar. İki bileşik de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur.

AUGMENTIN’in iki bileşeninin farmakokinetikleri birbirine benzer. Oral uygulamadan 1 saat sonra serum doruk seviyelerine ulaşırlar.

AUGMENTIN’in dozu ikiye katlandığında ulaşılan serum seviyeleri de iki katına çıkar. Klavunat ve amoksisilinin serum proteinlerine bağlanma oranları düşüktür. I ler ikisi de %70 oranında serumda serbest halde bulunur.

AUGMENTIN’in absorpsiyonu yemek başlangıcında alındığında en yüksektir. Gönüllülere açlık durumunda uygulanan AUGMENTIN 500/125 mg tabletlerin farmakokinetikleri karşılaştırılmış (bileşenlerin ayrı ayrı verilmesi ile) ve aşağıdaki veriler elde edilmiştir.

AUGMENTIN uygulaması ile ulaşılan amoksisilin serum konsantrasyonları, eşit doz amoksisilinin yalnız başına oral verilmesi ile elde edilen ile benzer bulunmuştur.

Dağılım: Toplam plazma klavulanik asilinin %25 ve toplam plazma amoksisilinin %18 kadarı proteine bağlanır. Görünürdeki dağılım hacmi amoksisilinde 0.3-0.4 l/kg ve klavulanik asitte 0.2/ l/kg dolayındadır.

intravenöz uygulamadan sonra safra kesesinde; abdominal dokularda; deri, yağ, kas dokularında: sinoviyal ve peritoneal sıvılarda; safra ve iltihapta hem amoksisilin hem de klavulanik asit bulunmuştur. Amoksisilinin beyin omurilik sıvısına dağılımı yeterli değildir.

Hayvan çalışmalarında, bileşenlerden herhangi biri için ilaçtan kaynaklanan materyallerle önemli doku tutulumuna ilişkin kanıl yoktur. Penisilinlerin çoğu gibi amoksisilin de anne sütünde saplanabilir. Anne sütünde eser miktarda klavulanik asit de saptanabilmektedir (bkz. Bölüm 4.6).

Hem amoksisilin hem de klavulanik asitin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Biyotransformasyon: Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık %10-25’ si oranında inaktif penisiloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda geniş oranda 2,5-dihidro-4-(2-hidroksictil)-5-okso-IH-pirol-3-karboksilik asit vc l-amino-4-hidroksi-bütan-2-ona mctabolize olarak, idrar ve feçes içinde vc karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Eliminasyon: Amoksisilinin başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir, buna karşılık klavulanik asit hem rcnal hem de rcnal olmayan mekanizmalarla atılır.

Amoksisilin/klavulanik asilin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama total klircns sağlıklı kişilerde yaklaşık 25 l/saattir. 250 mg/125 mg ya da 500 mg/125 mg’lık tek bir Augmentin tabletinin uygulanmasından sonraki ilk 6 saatte amoksisilinin yaklaşık %60-70’i ve klavulanik asitin yaklaşık %40-65’i idrarla değişikliğe uğramadan atılır. Çeşitli çalışmalarda, 24 saatlik bir dönemde amoksisilinin idrarla atılım miktarının %50-85 ve klavulanik asitin %27-60 arasında olduğu bulunmuştur. Klavulanik asitte, ilacın en büyük miktarı uygulamadan sonraki ilk 2 saatte atılmaktadır.

Eşzamanlı probenesid kullanılması, amoksisilin atılmasını geciktirmekle birlikte klavulanik asitin böbreklerden atılmasını geciktirmez (bkz. Bölüm 4.5).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Böbrek işlevinin azalmasıyla doğru orantılı olarak amoksisilin/klavulanik asitin total serum klirensi de azalır. İlaç klirensindeki azalma, amoksisilinin daha büyük bir bölümünün böbrek yoluyla atılması nedeniyle, amoksisiliııde klavulanik asitten daha belirgindir. Bu yüzden, böbrek yetmezliğinde dozlar, amoksisilinin fazla birikmesini önlerken, yeterli klavulanik asit düzeylerinin sürdürülmesini sağlamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve karaciğer işlevleri düzenli aralıklarla izlenmelidir.

Yaş

Amoksisilinin eliminasyon yarılanma ömrü 3 aylıktan 2 yaşma kadar olan çoçuklarda ve daha büyük çocuklar ile erişkinlerde aynıdır. Çok küçük çocuklarda (preterm ycnidoğanlar dahil) yaşamın ilk haftasında uygulama aralığı, böbrek eliminasyon yolunun gelişmemiş olması nedeniyle, günde iki kez uygulamayı aşmamalıdır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinde azalma olasılığı daha fazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır vc böbrek işlevinin izlenmesi yararlı olabilir.

Cinsiyet

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, farmakoloji, genotoksisite ve üreme toksisitesi güvcnliliğinc yönelik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, gastrik tahriş, kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür.

AUGMENTIN ya da bileşenleriyle karsinogcncsitc çalışmaları yapılmamıştır.

Miktar (mg)

10.000 29.000 14.500 68.220

1450.000