5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA Redüktaz İnhibitÖrleri

ATC Kodu: C10AA05

Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutariI-koenzim A’nm (HMG-KoA), kolesterolü de içeren sterollerin bir prekürsörü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olanHMG-KoA redüktazm selektik, kompetitif bir inhibitörüdür. Homozigot ve heterozigot aileselhiperkolesterolemi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve karma dislipidemisi olanhastalarda atorvastatin total-K. LDL-K ve apoB’yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-K vetrigliseridi düşürür ve HDL-K’da değişken artışlar meydana getirir.

Trigliseridler ve kolesterol, karaciğerde VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) yapısına katılarak periferik dokulara taşınmak üzere plazmaya salınır. LDL (düşük dansitelilipoprotein) VLDL’den oluşur ve esas olarak yüksek afiniteli LDL reseptörü üzerindenkatabolize olur. VLDL, IDL ve kalıntıları içeren kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliseriddenzengin lipoproteinlerde, LDL gibi aterosklerozu arttırabilir. Artmış plazma tr i g 1 i s eri dİ eri,sıklıkla, düşük HDL kolesterol seviyeleri ve küçük LDL partikülleri ile beraber üçlü birortamda bulunur, bu duruma koroner kalp hastalığı için non-lipid metabolik risk faktörlerieşlik eder. Total plazma trigliseridlerinin tek başlarına koroner kalp hastalığı için bir riskfaktörü oluşturduğu gösterilmemiştir.

Atorvastatin HMG-KoA redüktazı inhibe ederek plazma kolesterolü ve LDL düzeylerini düşürür, karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır ve hücre yüzeyindeki hepatik LDLreseptörlerinin sayısını artırarak LDL alımı ve katabolizmasmı artırır.

Atorvastatin LDL üretimini ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır, dolaşımdaki LDL partiküllerinin kalitesinde yararlı bir değişimle beraber LDL reseptör aktivitesinde büyük vedevamlı bir artış sağlar. Atorvastatin total kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol, apoB, trigliseridleri düşürür, HDL kolesterolü artırır. Atorvastatin, disbetalipoproteinemilihastalarda IDL kolesterolü (orta dansiteli lipoprotein) düşürür.

Bir doz-yanıt çalışmasında, atorvastatin (10-80 mg) total kolesterolü (%30-%46), LDL kolesterolü (%41-%61), apo B’i (%34-%50) ve trigliseridi (%14-%33) azaltmıştır. Busonuçlar, heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayantipleri ve kombine hiperkolesterolemisi olan hastalardaki sonuçlar ile (insüline bağımlıolmayan diabetes mellitus hastalan da dahil) uyumludur.

Atorvastatin 10-80 mg ile yapılmış 24 kontrollü çalışmadaki Fredrickson tip ila ve 11b hiperlipoproteinemi hastalarının toplu olarak analizi, bu hastalarda total kolesterol,LDLkolesterol, trigliserid düzeylerinde ve total-K/HDL-K ve LDL-K7HDL-K oranlarındabaşlangıca göre tutarlı olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ayrıca atorvastatin (10-80 mg),dozdan bağımsız bir şekilde HDL-K’de ortalama %5.1-8.7 oranında artış sağlamıştır.

Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanda farmakolojik olarak aktiftir, Atorvastatinin en önemli etki merkezi, kolesterol sentezinin ve LDL klerensiııin yapıldığı esas merkez olankaraciğerdir. LDL-K düşüşü, sistemik ilaç konsantrasyonundan daha çok ilaç dozu ileilişkilidir. Terapötik cevap göz önüne alınarak ilaç dozu kişiye göre ayarlanmalıdır (Bkz.Kısım 4,2).

Kardiyovasküler Hastalıkların Önlenmesi

Anglo-İskandinav Kardıyak Sonuçlar Çalışması Lipid Azaltma Kolunda (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA). atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi, daha önce miyokardenfarktüsü veya anjina tedavisi öyküsü olmayan ve total kolesterol düzeyi < 251 mg/dL olan40-80 yaş arasındaki (ortalama 63 yaş) 10305 hipertansif hastada değerlendirilmiştir. Ayrıcatüm hastalarda şu kardiyovasküler risk faktörlerinden en az üçü mevcuttu: erkeklerde, >55yaş, sigara kullanımı, diyabet, birinci derece akrabada KKH öyküsü, TK:HDL oranı >6,periferik vasküler hastalık, sol ventrikül hipertrofisi, geçirilmiş serebrovasküler olay, spesifikEKG anomalisi, proteinüri/albuminüri. Bu çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, hastalarantihipertansif terapi ile tedavi edildiler (Hedef kan basıncı diyabetik olmayan hastalarda<140/90 mmHg, diyabetik hastalarda <130/80 mmHg) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5168)veya plasebo (n=5137) kollarına randomize edildiler. Her iki tedavi kolunda da iyi kan basıncıkontrolü sağlanan bu çalışmanın ara analizinde atorvastatin tedavisi uygulanan gruptasağlanan kardiyovasküler olay riskindeki azalmanın plasebo grubu ile karşılaştırıldığındaistatistiksel anlamlılık eşiğini aşması sebebiyle çalışma, planlanan süreden (5 yıl) daha erken(3.3 yıl) sonlandırılmıştır.

ASCOT çalışmasında atorvastatin aşağıdaki olayların sıklığım anlamlı ölçüde azaltmıştır:

derecesine (p=0.01)ulaşmamış olsa da; %26’lık bir rölatif risk azalmasıyla olumlu bir eğilim göstermektedir

Risk azalması yaş, sigara kullanımı, obezite ve renal fonksiyon bozukluğundan bağımsız olarak tutarlıdır.

Gruplar arasında total mortalite (p=0.17) ve kardiyovasküler mortalite (p=0.51) açısından anlamlı fark bulunmamıştır.

Atorvastatin Diyabet İşbirliği Çalışmasında (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki

etkisi, kardiyovasküier hastalık öyküsü bulunmayan. LDL < 160 mg/dL ve trigliserid < 600 mg/dL olan, 40-75 yaş arasındaki 2838 tip 2 diyabet hastasında değerlendirilmiştir. Ayrıcatüm hastalarda şu risk faktörlerinden en az biri mevcuttu: hipertansiyon, sigara kullanımı,retinopati, mikroalbuminüri veya makroalbuminüri. Bu randomize, çift kör, çok merkezli,plasebo kontrollü çalışmada ortalama 3.9 yıllık izlem süresince hastalar günlük 10 mgatorvastatin (n=1428) ya da plasebo (n= 1410) ile tedavi edilmiştir. Atorvastatin tedavisininprimer sonlanma noktası üzerindeki etkisi önceden belirlenmiş olan etkinlik sebebiylesonlandırma kuralına eriştiğinden, CARDS beklenenden 2 yıl Önce sonlandırılmıştır.

CARDS Çalışmasında Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltımı etkisi aşağıdaki gibidir:

AMİ = akut miyokard enfarktüsü; KABG = koroner arter baypas greft; KKH = koroner kalp hastalığı; MI = miyokard enfarktüsü; PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti.

Tedavinin etkisinde hastanın cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL-K düzeylerine bağlı bir farklılığa rastlanmamıştır.

Mortalite oranlan açısından olumlu bir rölatif risk azalması eğilimi görülmüştür (%27’lik azalma (plasebo grubunda 82 ölüme karşılık tedavi kolunda 61 ölüm (p=0.0592)).

Her iki grupta toplam advers olay ve ciddi advers olay sıklığı benzer olmuştur.

Ateroskleroz

Agresif Lipid Düşürme ile Aterosklerozun Durdurulması Çalışmasında (Reversing Atherosclerosis vvith Aggressive Lipid-Lowering Study, REVERSAL), atorvastatin 80 mg vepravastatin 40 mg’ın koroner ateroskleroz üzerindeki etkisi, koroner kalp hastalığı olanhastalarda anjiyografı sırasında intravasküler ultrasonografı (1VUS) ile değerlendirilmiştir. Burandomize, çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada, 502 hastaya başlangıçta ve 18.ayda IVUS uygulanmıştır. Bu çalışmada atorvastatin kolunda (n=253) aterosklerozprogresyonu görülmemiştir. Başlangıca göre toplam aterom hacmindeki ortalama değişiklikoram (primer çalışma kriteri), atorvastatin grubunda (n=253) %-0.4 (p=0.98) ve pravastatingrubunda (n=249)%+2.7(p=0.001) olmuştur. Pravastatin ile karşılaştırıldığında,

atorvastatinin etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0.02).

Atorvastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 28’den ortalama 78.9 mg/dL ± 30’a düşmüştür ve pravastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 26’dan ortalama 110mg/dL ± 26⁵ya düşmüştür (p<0.0001). Atorvastatin aynı zamanda ortalama TK’ü %34.1oranında (pravastatin: %-18.4, p<0.0001), ortalama TG düzeyini %20 oranında (pravastatin:

%-6.8. p<0.0009) ve ortalama apolipoprotein BM %39.1 oramnda (pravastatin: %-22.0, p<0.0001) anlamlı ölçüde azaltmıştır. Atorvastatin ortalama HDLK’ü %2.9 arttırmıştır(pravastatin: %+5.6, p=anlamlı değil). Atorvastatin grubunda CRP’de %36.4’lük ortalamaazalma olmuştur, buna karşılık pravastatin grubundaki azalma %5.2 olmuştur (pO.OOOl).

İki tedavi grubunun güvenlik ve tolerabilite profilleri birbirine benzer olarak gözlenmiştir.

Tekrarlayan İnmenin Önlenmesi

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) çalışmasında günde 80mg atorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme veya geçiciiskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hastaüzerinde değerlendirilmiştir. Hastaların % 60⁵ı erkek, yaşları 21-92 arasında (ortalama 63 yaş)ve ortalama başlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL idi. Ortalama izlem süresi 4.9 yıl olan buçalışmada tedavi sonrası ortalama LDL-K düzeyleri atorvastatin grubunda 73 mg/dL, plasebogrubunda ise 129 mg/dL olmuştur.

Atorvastatin 80 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında primer sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini % 15 oranında azaltmıştır (HR 0.85; %95 CI, 0.72-1.00;p=0.05 veya başlangıç faktörleri için yapılan ayarlamadan sonra 0.84; % 95 Cl, 0.71-0.99;p=0.03). Atorvastatin 80 mg tedavisi, majör koroner olayların (HR 0.67; %95 CI, 0.51- 0.89;p=0.06), herhangi bir KKH olayının (HR 0.60; %95 CI, 0.48-0.74; p<0.001) verevaskülarizasyon girişimlerinin (HR 0.57; %95 CI, 0.44-0.74; p<0.001) riskini anlamlıölçüde azaltmıştır.

Post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme sıklığını azaltmış (218/2365, % 9.2’ ye karşı 274/2366, %11.6, p~0.01) ve hemorajik inmesıklığını arttırmıştır (55/2365, %2.3’ e karşı 33/2366, %1.4, p=0.02). Ölümcül hemorajik inmesıklığı gruplar arasında benzerdi (17 atorvastatine karşı 18 plasebo). Atorvastatin 80 mg ilekardiyovasküler olay riskinde azalma, çalışmaya hemorajik inme ile giren ve tekrarlayanhemorajik şoku olan (7 atorvastatine karşı 2 plasebo) hastalar hariç tüm hasta gruplarındagörülmüştür.

Atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (265 atorvastatine karşı 311 plasebo) ve KKH olayları (123 atorvastatine karşı 204 plasebo) daha az sayıda idi. İkigrup arasında total mortalite oranları (216 atorvastatine karşı 211 plasebo) benzerbulunmuştur. Toplam advers olay sıklığı açısından tedavi gruplan arasında farkbulunmamıştır.

Kardiyovasküler Olaylardan Sekonder Korunma

Yeni Hedefler Tedavi çalışmasında (Treating to New Targets, TNT), atorvastatin 80mg/gün’e karşın atorvastatin lOmg/gün’ün etkisi klinik olarak saptanmış koroner kalp hastası olan10001 kişide (%94 beyaz, %81 erkek, %38 > 65 yaş) değerlendirilmiştir ve bu hastalar 8haftalık açık etiketli aktif çalışma sürecinin sonunda atorvastatin lOmg/gün ile <130mg/dLTikLDL-K seviyesi hedefine ulaşmışlardır. Daha sonra hastalar atorvastatin 10 mg/gün ya da 80rng/gün almak üzere randomize edilerek ortalama 4.9 yıl takip edilmişlerdir. 12. haftadaortalama LDL-K, TK, TG, non-HDL-K ve HDL-K seviyeleri atorvastatin 80 mg ile tedavisırasında 73, 145, 128, 98 ve 47 mg/dL; atorvastatin 10 mg ile ise 99, 177, 152, 129 ve 48mg/dL olmuştur.

TNT çalışmasında, primer sonlanım noktası majör kardiyovasküler olaya (KKH nedeniyle ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılan arrest, ölümcül olan veyaolmayan inme) kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Atorvastatin 80 mg/gün kolunda,atorvastatin 10 mg/gün kolu ile karşılaştırıldığında daha az oranda majör kardiyovasküler olay

görülmüş (atorvastatin 80 mg/gün kolunda 434 olaya karşı atorvastatin 10 mg/gün kolunda 548 olay) ve atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile majör kardiyovasküler olaylarda %22 rölatifrisk azalması elde edilmiştir (p=0.0002).

TNT çalışmasında atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile sağlanan risk azalması:

a Atorvastatin 80 mg: atorvastatin 10 mg b diğer ikincil sonuçların bileşenleri

* majör kardiyovasküler sonuç (MCVE) = KKH’na bağlı ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, hayata döndürülen kardiyak arest. ölümcül ve ölümcül olmayan inme** birincil sonuçlara dahil olmayan ikincil sonuçlar

HR = tehlike oranı; C1 = güven aralığı; Mİ = miyokard enfarktüsü; KKY = konjestif kalp yetmezliği: KABG = koroner arter baypas greft

İkincil sonuçlar için güven aralığı çoklu karşılaştırmalara uyarlanmamıştır.

Tedavi grupları arasında tüm nedenlere bağlı mortalite açısından önemli bir fark saptanmamıştır: atorvastatin İ0 mg/gün grubunda 282 (%5.6); 80 mg/gün grubunda 284(%5.7). KKH ölümü ve ölümcül inme bileşenleri dahil kardiyovasküler ölüm yaşayanhastaların oranı 10 mg atorvastatin grubuna göre 80 mg atorvastatin grubunda daha azolmuştur. Kardiyovasküler sebeple olmayan ölüm yaşayan hastaların oranı atorvastatin 80 mggrubunda atorvastatin 10 mg grubuna göre daha fazla olmuştur.

Atorvastatinin iskemik olaylar ve total mortalite üzerindeki etkileri, Agresif Kolesterol Azaltımı ile Miyokard İskemisinin Azaltılması (Myocardial Ischemia Reduction withAggressive Cholesterol Lowering. MIRACL) çalışmasında incelenmiştir. Bu çok merkezli,randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya, 3.086 akut koroner sendromu (kararsızanjina ve Q dalgasız miyokard iııfarktüsü) hastası dahil edilmiştir. Ortalama 16 haftalık birsüre boyunca günde 80 mg atorvastatin veya plasebo gruplarına randomize edilmişlerdir..

Atorvastatin grubunda son LDL-K düzeyi 72 mg/dL, total-K 147 mg/dL, HDL-K 48 mg/dL ve TG 139 mg/dL bulunmuştur. Plasebo grubunda ise son LDL-K düzeyi 335 mg/dL, total- K217 mg/dL, HDL-K 46 mg/dL ve TG 187 mg/dL bulunmuştur. Atorvastatin, iskemik olay veölüm riskini %16 oranında anlamlı ölçüde azaltmıştır. Belgelenmiş miyokard iskemisi ileangina pektoris nedeniyle tekrar hastaneye yatış riski %26 oranında anlamlı bir şekildeazalmıştır. Başlangıç LDL-K aralığının tümünde atorvastatin iskemik olay ve ölüm riskinibenzer oranlarda azaltmıştır. Buna ek olarak, atorvastatin, Q dalgasız miyokard enfarktüsü vekararsız anginası olan, erkek ya da kadın, 65 yaş üzeri ya da altı hastalarda iskemik olay veölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır.

İDEAL (Agresif Lipid düşürücü tedavi ile son noktalarda ek azalma, İn the Incremental Decrease in Endpoints Through Aggresive Lipid Lovvering Study) koroner kalp hastalığıöyküsü olan 8.888 hastada (< 80 yaş) atorvastatin tedavisi ile simvastatin 20-40 mg/güntedavisi karşılaştırılmış ve her iki tedavinin kardiyovasküler risklerde ek azalma sağlayıpsağlamadığı değerlendirilmiştir. Hastaların çoğu erkek (%81), beyaz (%99) olup ortalama yaş61.7 idi. Randomizasyonda ortalama LDL-K değeri 121.5 mg/dL olup hastaların%76’sr statin tedavisi alıyordu. Prospektif, randomize, açık kollu, kör olan bu çalışmadahastalar ortalama 4.8 yıl takip edildi. Atorvastatin 80 mg tedavisi ile ortalama LDL-K, totalkolesterol, trigliserid ve non HDL-Kdeğerleri 12 haftada 78, 145, 115, 45 ve 100 mg/dL ikensimvastatin 20-40 mg/gün tedavisi ile 105, 179, 142, 47 ve 132 mg/dL olmuştur.

Çalışmanın primer son noktası olan ilk majör kardiyovasküler olay oranında (ölümcül KKH, Ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılmış kardiyovasküler arrest) her ikitedavi kolu arasında anlamlı fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg/gün kolunda 411(%9.3) olaya karşı simvastatin 20-40 mg/gün kolunda 463 (% 10.4) olay, HR 0.89 %95 CI(0.78 - 1.01), p= 0.007). Tüm nedenlere bağlı mortalite oranlarıaçısından, her iki tedavikolunda fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg tedavi kolunda 366 (%8.2)’a karşısimvastatin 20-40 mg tedavi kolunda 374 (%8.4)). Kardiyovasküler nedenlere bağlı olan veolmayan ölüm oranları her iki tedavi kolunda benzer olmuştur.

Pediyatrik Hastalarda Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemi

Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ve bunu izleyen açık etiketli fazda, heterozigot familyal hiperkolesterolemisi (FH) veya ciddi hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaşındaki (ortalama yaş14.1) 187 erkek çocuk ve menarş sonrası kız çocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140)veya plasebo (n=47) koluna randomize edildi ve daha sonra 26 hafta boyunca tümüatorvastatin aldı. Çalışmaya dahil edilme koşulları, 1) >190 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesiveya 2) >160 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi ve ailevi FH öyküsü ya da birinci veya ikinciderece akrabada belgelenmiş erken dönem kardiyovasküler hastalık olmasıydı. Ortalamabaşlangıç LDL-K değeri, atorvastatin grubunda 218.6 mg/dL (aralık: 138.5-385.0 mg/dL),buna karşılık plasebo grubunda 230.0 mg/dL (aralık: 160.0-324.5 mg/dL) idi. Atorvastatindozajı (günde bir kez) ilk 4 hafta 10 mg idi, LDL-K düzeyi >130 mg/dL olan olgularda 20mg’a titre edildi. Çift kör fazda 4. haftadan sonra 20 mg’a çıkılması gereken hasta sayısı,atorvastatin ile tedavi gören grupta 80 idi (%57.1).

Atorvastatin, 26 haftalık çift kör fazda plazmada total-K, trigliserid ve apolipoprotein B düzeylerini anlamlı Ölçüde azalttı.

Atorvastatinin, Heterozigot Familya! Hiperkolesterolemisi veya Ciddi Hiperkolesterolemisi Olan Adolesan Erkek ve Kız Çocuklarında Lipid Düşürücü Etkisi (Intention-to-TreatPopülasyonda Sonlamın Noktasında Başlangıca Göre Ortalama Fark Yüzdesi)

26 haftalık çift kör fazda elde edilen ortalama LDL-K düzeyi, atorvastatin grubunda 130.7 mg/dL (aralık: 70.0-242.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 228.5 mg/dL (aralık:152.0-385.0 mg/dL) olmuştur.

Bu kısıtlı kontrollü çalışmada, kız çocukların adet döngüsü süresinde veya erkek çocukların cinsel olgunlaşma ve büyümeleri üzerinde herhangi bir saptanabilir etkisi yoktu. Atorvastatin,puberte öncesi hastalar veya 10 yaşın altındaki çocuklarda kontrollü klinik çalışmalarlaincelenmemiştir. 20 mgün üzerindeki dozların güvenliği ve etkinliği, çocuklarda kontrollüçalışmalarda denenmemiştir. Çocukluk çağında alman atorvastatin terapisinin, erişkinlikdöneminde morbidite ve mortalitenin azaltılması yönündeki uzun vadeli etkinliğibelirlenmemiştir.

5.2. FarmakokJnetik özellikler

Emdim:

Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları,atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında%95 - %99 biyoyararlılığa sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararlılığı yaklaşık %14’dür veHMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık %30’dur. Düşüksistemik yararlılık gastrointestinal mukozadaki presistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçişmetabolizmasına bağlanır. Cmaks ve EAA ile değerlendirildiğinde yemekler ilaç emilimininhızını yaklaşık %25 ve miktarını %9 oranında azaltsa da, atorvastatinin yemekler ile beraberveya ayrı verilmesi durumunda LDL-K azalmasının benzer olduğu görülür. Plazmaatorvastatin konsantrasyonu ilaç akşam kullanıldığında sabah kullanımına göre daha düşükolur (Cmaks ve EAA için yaklaşık %30). Ancak LDL-K azalması ilacın alınma zamanınabağlı olmaksızın aynıdır (Bkz.Kısım 4.2).

Dağılım:

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L’dir. Atorvastatin plazma proteinlerine >%98 oranında bağlanır. Alyuvar/plazma oranı yaklaşık 0.25’dir ve bu oran alyuvarlarapenetrasyonun zayıf olduğunu gösterir.

Biyotransformasvon:

Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. İn vitro olarak HMGKoA redüktazınorto- ve parahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMG-KoA redüktaz için sirküle eden inhibitör aktivitenin yaklaşık %70’i aktif metabolitlerebağlıdır. Sitokrom P4503A4 izoenziminin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikteuygulandığında insanlarda atorvastatinin plazma konsantrasyonlarının artışıyla uyumluolarak, in vitro çalışmalar atorvastatinin hepatik sitokrom P4503A4 ile metabolizmasınınönemini göstermektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar göstermektedir ki atorvastatin sitokromP4503A4’ün zayıf bir inhibitörüdür. Atorvastatin ile büyük oranda sitokrom P450 3A4tarafından metabolize edilen bir bileşik olan terfenadinin beraber uygulanması, terfenadininplazma konsantrasyonlarını klinik açıdan önemli olarak etkilemez. Bu sebeple atorvastatinindiğer sitokrom P450 3A4 substratlarınm farmakokinetiğini önemli oranda (ölçüde)değiştirmesi beklenmez (Bkz. Kısım 4.5). Hayvanlarda, orto-hidroksi metabolitleri daha ileriglukuronidasyona tabi olur.

Eliminasvon:

Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek öncelikle safrada elimine edilir.Bununla birlikte, ilacın enterohepatik re-sirkülasyonauğramadığı görünmektedir. Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı-ömrü insanlardayaklaşık 14 saattir. HMG-KoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarı-ömrü aktifmetabolitlerin katkısı nedeniyle yaklaşık 20-30 saattir. Oral uygulanan atorvastatin dozunun%Tsinden daha az kısmı idrarda saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Atorvastatinin plazma konsantrasyonu, sağlıklı yaşlılarda (> 65 yaş) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (yaklaşık Cmaks için %40, EAA için %30 ). ACCESS çalışması, özellikleyaşlı hastaları NCEP tedavi hedeflerine ulaşmaları açısından değerlendirmiştir. Çalışmaya 65yaş altında 1087, 65 yaş üstü 815, ve 75 yaş üstü 185 hasta katılmıştır, Güvenlilik, etkinlikveya lipid tedavi hedeflerine ulaşma açısından yaşlı hastalar ve tüm popülasyon arasında farkgözlenmemiştir.

Çocuklar:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Cinsiyet:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık olarak Cmax %20 yüksek ve EAA %10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipiddüşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek hastalığının atorvastatinin plazma konsantrasyonlarım veya LDL-K düşüşünü etkilemez; bu sebeple böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gereklideğildir. (Bkz. Kısım 4.2)

Hemodiyaliz:

Böbrek hastalığının son safhasındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır. İlaç yüksek oranda plazma proteinlerine bağlandığı için hemodiyalizin atorvastatin klerensini önemli ölçüdeartırması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık Cmaks’ta 16 kat ve EAA’da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (Bkz.Kısım 4.3).

SL0C1B1 polimorfizmi:

Atorvastatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımı; OATP1B1 taşıyıcısı ile gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfizmi olan hastalarda atorvastatindenetkilenme riskinde artış vardır. Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (bkz. bölüm4.4). OATP1B1 (SLOC1B1 C.521CC) gen kodlamasında polimorfizm; bu genotip varyantıbulunmayan bireylere (c.52ITT) göre 2.4-kat daha yüksek bir atorvastatin maruziyeti (EAA)ile bağlantılıdır. Bu hastalarda atorvastatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik alımı daolasıdır. Etkinlik için olası sonuçlar bilinmemektedir.

İlaç Etkileşimleri

Birlikte uygulanan ilaçların atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki ve atorvastatinin birlikte uygulanan ilaçların farmakokinetiği üzerindeki etkileri aşağıdaki tabloda verilmiştir(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, ve bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Birlikte Uygulanan İlaçların Atorvastatinin Farmakokinetiği Üzerindeki Etkileri

& “kat” değişimi - oran değişimi [(]-B)/B], I = etkileşim fazı sırasındaki farmakokinetik değer, B = baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer; % değişim = % oran değişimi

# Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.4 ve 4.5’e bakınız

* Eğri Altında Kalan Alan (AUC) (1.5 kata kadar) ve/veya Cmaks’da (%71’e kadar) aşırı greyfurt tüketimi(günde 750 mL - 1.2 litre veya daha fazla) ile büyük artışlar olduğu bildirilmiştir.

** Doz verilmesinden 8-16 saat sonra tek ömek alınmıştır.

t Rifampinin çift etkileşim mekanizması nedeniyle atorvastatinin, rifampin uygulamasının ardından gecikmeli olarak uygulanmasının atorvastatin plazma konsantrasyonlarında anlamlı ölçüde azalma ile ilişkitendirildiğindenrifampin ile eşzamanlı olarak uygulanması önerilmektedir.

Bu çalışmadaki sakinavir ile ritonavir dozu klinik olarak kullanılan doz değiildir. Klinik olarak kullanıldığında atorvastatin maTuziyetindekİ artışın bu çalışmada olduğundan daha yüksek olması beklenir. Bu nedenle, dikkatliolunmalı ve gerekli olan en düşük soz kullanılmalıdır.

Atorvastatinin Birlikte Uygulanan İlaçların Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi

& % değişim = % değişim oranı [(I-B)/B], I = Etkileşim fazı sırasındaki farmakokİnetik değer. B = baseiine fazı sırasındaki farmakokİnetik değer

# Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.5^!e bakınız.

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Karsinojenez, Mutajenez, Fertiliie Bozukluğu:

Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik değildi. Kullanılan maksimum doz, mg/kg vücut ağırlığı olarak, en yüksek insan dozundan (80 mg/gün) 63 kat yüksekti ve EAA (0-24) değeri bazında8-16 kez daha fazlaydı. Farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada; erkeklerde hepatosellüleradenom ve dişilerde hepatosellüler karsinom insidansı, kullanılan maksimum dozda: mg/kgvücut ağırlığı bazında en yüksek insan dozundan 250 kat fazla artmıştır. EAA (0-24) bazalındığında sistemik yararlanım 6-11 kat fazlaydı. Bu sınıftaki bütün kimyasal olarak benzerilaçlar, hem fare hem de sıçanlarda, mg/vücut ağırlığının kilosu olarak, tavsiye edilen enyüksek klinik dozun 12 ila 125 katında tümörleri indüklemiştir.

Metabolik aktıvasyonlu ve aktivasyonsuz in vitro testlerde (Salmonella typhimurium ve Escherichia coli ile yapılan AMES testinde, Çin hamster akciğer hücrelerinde yapılan in vitroHGPRT ileri mutasyon testinde, Çin hamsteri akciğer hücreleri ile yapılan kromozomalaberasyon testinde) atorvastatin, mutajenik veya klastojenik potansiyel göstermemiştir. Ayrıcaatorvastatin in vivo fare mikronukleus testinde negatifdir.

Hayvan çalışmalarında atorvastatinin erkek ve dişi sıçanlarda, 175 — 225 mg/kg/gün’e varan dozlarında fertilite ve üreme üzerine hiç bir advers etki gözlenmemiştir. Bu dozlar mg/kgvücut ağırlığı bazında tavsiye edilen maksimum insan dozunun 100 ila 140 katıdır. iki yılsüreyle verilen 10, 40 veya 120 mg/kg dozlarda atorvastatin, köpeklerde, sperm veya semenparametrelerinde veya üreme organları histopatolojisinde, hiç bir advers etki oluşturmamıştır.

HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceğine dair deneyse] hayvan çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan ve köpeklerdeatorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik değildir. Ancak matemal açıdantoksik dozlarda sıçan ve tavşanlarda fetal toksisite gözlenmiştir. Annelerin yüksek dozatorvastatine maruz kalması sırasında; sıçan yavrularının gelişimi gecikmiş ve doğum sonrasısağkalım düşmüştür. Sıçanlarda; plasental transfere dair kanıt bulumnaktadır. Sıçanlarda,atorvastatinin plazma konsantrasyonları süttekine benzerdir. Atorvastatin veyametabolitlerinin insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir.