5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Makrolid antibiyotik ATC kodu: J01FA10

Azitromisin oral olarak uygulanan makrolidlerin bir alt grubu olan azalid grubu bir antibiyotiktir. Azitromisin eritromisinden türemiş olmakla beraber lakton halkasına eklenen metillendirilmiş bir nitrojen atomu ile eritromisinden kimyasal olarak farklılık gösterir. Azitromisin duyarlı mikroorganizmaların 50S ribozomal alt ünitesine bağlanıp mikrobiyal protein sentezini engelleyerek etki gösterir. Nükleik asit sentezi etkilenmez. Azitromisin fibroblastlar, epitelyal hücreler, makrofajlar ve dolaşımdaki nötrofil ve monositler içerisinde konsantre olur.

Azitromisin aşağıdaki mikroorganizmalara karşı gerek in-vitro gerekse klinik enfeksiyonlarda etkindir:

Aerobik ve fakültatif Gram-pozitif mikroorganizmalar:

Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococci (C,F,G grupları) Viridans grubu streptokoklar

Eritromisin- ve penisilin- dirençli Gram-pozitif suşlar azitromisin ile çapraz direnç gösterir.

Aerobik ve fakültatif Gram-negatif mikroorganizmalar:

Haemophilus influenza

Moraxella catarrhalis

Bordetella pertussis

Legionella pneumophilla

Anaerobik mikroorganizmalar: Peptostreptococcus türleri Bacteroides bivius

Diğer mikroorganizmalar: Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Ureaplazma urealyticum

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Azitromisin oral uygulamayı takiben hızla emilir. Mutlak biyoyararlanımı % 37’dir. Yemeklerle birlikte verilmesiyle biyoyararlanımında belirgin azalma görülmemiştir. Doruk plazma düzeylerine ulaşma süresi 2-3 saattir. Dağılım:

Oral uygulamayı takiben azitromisin vücutta yaygın olarak dağılır. Dokulardaki azitromisin konsantrasyonu plazma veya serumdakinden daha yüksektir (plazmada görülen maksimum konsantrasyonun 50 katına kadar). 500 mg’lık tek bir dozdan sonra akciğer, bademcik ve prostat gibi hedef dokulardaki konsantrasyonlar, bulunması muhtemel patojenlerin MIC90 değerinin üzerindedir. Azitromisinin beyin omurilik sıvısına penetrasyonu çok zayıftır. Kararlı durum dağılım hacmi ortalaması 31 L/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Azitromisin karaciğer yoluyla metabolize edilir. 10 metaboliti bulunmuştur. Bunlar dezosamin ve aglikon halkalarının N- ve O- demetilasyonu, hidroksilasyonuyla ve kladinoz konjugatının bölünmesiyle oluşur. Araştırmalar bu metabolitlerin azitromisinin antimikrobiyal aktivitesinde rol oynamadığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Azitromisin başlıca safra yoluyla değişmemiş ilaç olarak atılır. Bir haftalık tedavi sonrasında uygulanan dozun yaklaşık % 6’sı değişmemiş ilaç olarak idrarda saptanmıştır. Terminal eliminasyon yan ömrü 68 saattir. Doğrusallık / doğrusal olmayan durum: Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olanlarda (glomerüler filtrasyon hızı 10 - 80 ml/dk) 1 g oral tek doz alımından sonra azitromisinin farmakokinetiği değişmez. Şiddetli böbrek yetmezliğinde (glomerüler filtrasyon hızı <10 ml/dk) sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında AUC0-120 (8.8 |g x h/ml’ye karşı 11.7 |g x h/ml), Cmaks (1.0 |g /ml’ye karşı 1.6 |g/ml) ve CLr (0.2 ml/dk/kg’a karşı 2.3 ml/dk/kg) değerlerinde istatistiksel olarak önemli farklılıklar görülmüştür. Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

40 mg’a kadar klinik terapötik dozlar kullanılarak yapılan hayvan çalışmalarında azitromisin doza bağlı reversibl fosfolipidozu indüklemiştir. Ratlarda fosfolipidoz organlar üzerinde M9 bir etki göstermemiştir.

En hassas cins olan köpeklerde organ toksisitesi böbrekler (glomerüler nefroz), karaciğer (safra yolu ve hepatositlerin fokal nekrozu) ve safra kesesi (hiperplazi ve fokal nekroz) ile sınırlı kalmıştır. Bunlar sürekli azitromisin uygulamasıyla (100 mg/kg/gün) azitromisin konsantrasyonlarının en yüksek konsantrasyona ulaştığı organlardır. Aynı dozda uygulamanın kesilmesinden sonra bu dokularda patolojik değişiklikler görülmemiştir. Köpeklerde 20 mg/kg’ın üzerindeki dozlarda laboratuvar parametrelerinde şu reversibl değişiklikler görülmüştür:

Gen ve kromozom mutasyonu üzerindeki in-vivo ve in-vitro araştırmalar sonucunda azitromisinin mutajenik potansiyeli olduğuna dair bir kanıta rastlanmamıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan uzun süreli çalışmalarda karsinojenik potansiyel değerlendirmesi yapılmamıştır.

Fare ve ratlarla yapılan embriyotoksisite çalışmalarında W9 bir teratojenik etki görülmemiştir. 100 ve 200 mg/kg/gün’lük dozlar ratlarda maternal vücut ağırlığında ve fötal kemikleşmede hafif azalmaya neden olmuştur. Ratlarda peri ve post-natal çalışmalarda 50 mg/kg/gün ve üzerindeki dozlarda önemsiz retardasyonlar görülmüştür (fiziksel ve reflekslerin retardasyonu).

Neonatan ratlar ve köpekler azitromisine aynı hassasiyet göstermemiştir.