5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson İlaçları, Monoaminoksidaz-B inhibitörü ATC kodu: N04BD02

Etki Mekanizması:

Rasaj ilinin striatumdaki ekstraselüler dopamin düzeylerinde bir artışa neden olabilen güçlü ve irreversibl bir MAO-B selektif inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Rasaj ilinin dopaminerjikmotor disfonksiyon modellerinde görülen yararlı etkileri, yüksek dopamin düzeyi vesonrasında artmış dopamineıjik etkinliğinden kaynaklanmış olmalıdır.

1 -Aminoindan bir ana metabolittir ve bir MAO-B inhibitörü değildir.

Klinik Çalışmalar:

Rasaj ilin etkinliği üç çalışma ile doğrulanmıştır: çalışma I (monoterapi tedavisi) ile çalışma II ve III (levodopayla adjuvan tedavi).

Monoterapi:

Çalışma I’de, 404 hasta; plasebo (138 hasta), günde 1 mg rasajilin (134 hasta) veya günde 2 mg rasajilin (132 hasta) almaları için rastgele seçildi ve 26 hafta tedavi edildiler. Aktif birkarşılaştırma ajanı yoktur.

Bu çalışmada, etkinliğin primer ölçüsü Birleşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (UPDRS, bölüm I-III) toplam skorunda başlangıçtan itibaren olan değişiklikti. Başlangıçtan26. haftaya/bitişe (LOCF - Son Gözlemin İleri Taşınması) kadar olan ortalama değişiklikarasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (UPDRS, bölüm I-III: plasebo ile karşılaştırılan1 mg rasajilin için -4.2, %95 CI [-5.7, -2.7], p<0.0001; plasebo ile karşılaştırılan 2 mgrasajilin için -3.6, %95 CI [-5.0, -2.1], p<0.0001, UPDRS Motor, bölüm II: plasebo ilekarşılaştırılan 1 mg rasajilin için -2.7, %95 CI [-3.87, -1.55], p<0.0001; plasebo ilekarşılaştırılan 2 mg rasajilin için -1.68, %95 CI [-2.85, -0.51], p=0.0050). Hafif hastalığı olanhasta popülasyonunda önemi basit olsa da etki belirgindi. Hayat kalitesinde anlamlı ve yararlıbir etkisi vardı (PD-QUALIF (Parkinson Hastalığı Yaşam Kalitesi) ölçeği tarafındandeğerlendirildiği üzere).

Adjuvarı Tedavi:

Çalışma H’de hastalar, plasebo (229 hasta), veya günde 1 mg rasajilin (231 hasta) veya levadopa (LD)/dekarboksilaz inhibitörünün programlanan dozları ile alınan 200 mg COMTinhibitörü, entekapon almaları için rastgele seçildi ve 18 hafta tedavi edildi. Çalışma IH’tehastalar, plasebo (159 hasta), günde 0.5 mg rasajilin (164 hasta), veya günde 1 mg rasajilinalmak üzere rastgele seçildiler ve 26 hafta tedavi edildiler.

Her iki çalışmada da etkinliğin primer ölçüsü başlangıçtan tedavi süresine kadar gün boyunca “OFF” durumunda geçirilen ortalama süredeki değişiklikti (değerlendirme muayenelerinin herbirinden önce 3 günde tamamlanan “24 saatlik” ev günlüklerinden belirlenmiştir).

Çalışma IFde plasebo ile karşılaştırıldığında “OFF” durumunda geçirilen süredeki ortalama değişiklik -0.78h, %95 CI [-1.18, -0.39h], p=0.0001. Entakapon grubunda OFF süresindekiortalama toplam günlük azalma (-0.80h, %95 CI [-1.20, -0.41h], p<0.0001) 1 mg rasajilingrubunda gözlemlenene benzerdi. Çalışma IlI’te plasebo ile karşılaştırıldığında ortalamadeğişiklik -0.94h, %95 CI [-1.36, -0.51], p<0.0001). 0.5 mg rasajilin grubu ile plaseboya göreistatistiksel olarak anlamlı bir düzelme vardı fakat düzelmenin boyutu daha küçüktü. Primeretkinlik sonlanım noktası için sonuçların sağlamlığı, bir dizi ilave istatistiksel modeldedoğrulandı ve üç çalışma grubunda gösterildi (ITT, protokol başına ve tamamlayıcılar).

Etkinliğin sekonder ölçütleri muayene eden tarafından düzelmenin global saptamalarını da kapsadı (OFF durumunda: Günlük Yaşam Aktiviteleri (ADL) alt ölçeği ve “ON” durumunda:UPDRS motor). Rasajilin plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir yararsağladı.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Rasajilin hızla absorbe edilir ve doruk plazma konsantrasyonuna (C_maks) yaklaşık 0.5 saatte ulaşır. Tek bir rasajilin dozunun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %36’dır. Besinler rasajilininTmaks değerini etkilememekle beraber, rasajilin çok yağlı bir yemekle birlikte alındığındaCmaks ve eğri altı alan (EAA) değerleri sırasıyla yaklaşık %60 ve %20 oranlarında azalır. EAAdeğeri anlamlı olarak etkilenmediği için, rasajilin yemeklerle birlikte veya tek başınaalınabilir.

Dağılım:

Tek bir i.v. rasajilin dozu sonrasında ortalama dağılım hacmi 243 litredir: ^I4C ile işaretlenmiş tek bir oral rasajilin dozu sonrasında, plazma protein bağlanması, yaklaşık %60 ile %70’tır.

Metabolizma:

Rasajilin atılım öncesinde karaciğerde tama yakın biyotransformasyona uğrar. Rasajilin metabolizması iki ana yoldan ilerler: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N-propaıjil-l aminoindan ve3-hidroksi-l-aminoindan sağlamak için N-dealkilasyon ve/veya hidroksialkilasyon. İn vitrodeneylere göre, rasajilin metabolizmasının her iki etki yolu da sitokrom P450 sisteminebağımlıdır ve CYP1A2, rasajilin metabolizmasında yer alan ana izoenzimdir. Rasajilin vemetabolitlerinin konjügasyonunun, glükuronatları meydana getirmek üzere ana eliminasyonyolu olduğu da görülmüştür.

Atılım:

¹⁴C ile işaretlenmiş rasajilinin oral olarak verilmesinden sonra, primer olarak idrar yoluyla (%62.6 ) ve sekonder olarak feçesle (%21.8) eliminasyon gerçekleşmiştir ve dozun toplam%84.4’ü 38 günlük bir dönemde elimine edilmiştir. Rasajilinin %1’inden azı, idrar yoluyladeğişmeden atılmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Rasajilin farmakokinetiği 0.5-2 mg doz aralığında doğrusaldır. Sonlanma yan ömrü 0.6-2 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer bozukluğu olan hastalar: Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda EAA ve C_maks değerleri sırasıyla %80 ve %38 artmıştır. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalardaEAA ve Cmaks değerleri sırasıyla %568 ve %83 artmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar: Hafif (K1r 50-80 ml/dakika) ve orta düzeyde (K1r 30-49 ml/dakika) böbrek bozukluğu olan hastalarda, rasajilinin farmakokinetik özellikleri sağlıklıkişilerdekine benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenilirlik farmakolojisi, yinelenen doz toksisitesi, üreme toksisitesine ait konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymadığınıgöstermiştir.

Rasajilin, bakteri veya hepatosit kullanılan çeşitli in-vitro ve in-vivo sistemlerde genotoksik potansiyel göstermemiştir. Rasajilin, aktif metabolit varlığında, klinik kullanım koşullarındaerişilemeyen aşın sitotoksik konsantrasyonlarda kromozomal anomali artışını indüklemiştir.

Sistemik olarak rasajiline maruz kalan sıçanlarda (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 84-339 katı) rasajilin karsinojenik olmamıştır. Sistemikuygulamaya maruz kalan farelerde, (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenenplazma düzeylerinin 144-213 katı) kombine bronşiyal/alveolar adenom ve/veya karsinomuninsidansının arttığı gözlenmiştir.