5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antibakteriyeller ATC kodu: J01FA10

Etki mekanizması:

Azitromisin azalid grubu makrolid antibiyotiktir.

Bu molekül, eritromisin A’nın lakton halkasına bir nitrojen atomunun eklenmesi ile oluşturulmuştur. Azitromisinin kimyasal adı 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromisin A’dır. Moleküler ağırlığı 749.0’du. Azitromisinin etki mekanizması, 50S ribozomal alt birimlere bağlanarak ye peptidlerin translokasyonunu inhibe ederek bakteriyel protein sentezinin baskılanmasına dayanmaktadır.

Kardiyak Elektrofızyoloji:

QT aralığının uzaması tek başına klorokinin (1000 mg) veya azitromisin ile birlikte klorokinin (günde bir kere 500 mg, 1000 mg, ve 1500 mg) alan 116 sağlıklı gönüllünün katıldığı randomize, plasebo kontrollü paralel bir çalışma ile yapılmıştır. Azitromisinin birlikte uygulanması doz ve konsantrasyon bağımlı olarak QT aralığını uzatmıştır. Tek başına klorokinin ile karşılaştırıldığında klorokininin sırasıyla 500 mg, 1000 mg ye 1500 mg azitromisin ile birlikte kullanılması sonucu maksimum ortalama (%95 üst güven sınırı) QTcF’de 5(10)ms, 7(12)ms ve 9(14) ms’dir.

Direnç mekanizması:

Azitromisine direnç doğuştan veya sonradan edinilmiş olabilir. Bakterilerde üç ana direnç mekanizması vardır: hedef bölge değişikliği, antibiyotik girişinde değişiklik ve antibiyotik yapısının bozulması.

Streptococcus pneumoniae, A grubunun betahemolitik streptokokları, Enterococcus faecalis ve metisiline dirençli S.aureus (MRSA) suşları dahil Staphylococcus aureus arasında eritromisine, azitromisine, diğer makrolidlere ve linkozamidlere karşı tam bir çapraz direnç bulunmaktadır.

Duyarlılık aralıkları

Tipik bakteriyel patojenler için azitromisinin duyarlılık aralıkları aşağıdaki gibidir:

Klinik Laboratuvarlar Standartlan Ulusal Komitesi (NCCLS):

• Duyarlı < 2 mg/ml; dirençli > 8 mg/ml

• Haemophilus türleri: duyarlı < 4 mg/ml

• Streptococcus pneumoniae ve Streptococcus pyogenes:

Duyarlı < 0.5 mg/1; dirençli > 2 mg/ml

Duyarlılık

Edinilmiş direncin prevalansı, seçilen türler için coğrafık olarak ve zamanla değişebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonlar tedavi edilirken direnç ile ilgili lokal bilgiler yararlı olur. Gerektiğinde, lokal direnç prevalansı en azından bazı enfeksiyon tiplerinde bu ajanın kullanımının şüpheli olduğuna işaret ediyorsa bir uzmandan tavsiye alınmalıdır.

Yaygın olarak duyarlı olduğu türler Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Staphylococcus aureus

Metisiline duyarlı

Streptococcus pneumoniae

Penisiline duyarlı Streptococcus pyogenes
(Grup A)

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Anaerobik mikroorganizmalar

Clostridium perfrinKens Fusobacterium türleri

Prevotella türleri

Porvhyromonas türleri
Diğer mikroorganizmalar

Chlamydia trachomatis

Edinilmiş direncin bir problem olabildiği türler Aerobik Gram-pozitif mikroorganzimalar

Streptococcus pneumoniae

Penisiline orta düzeyde duyarlı

Penisiline dirençli

Doğuştan dirençli organizmalar

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Enterococcus faecalis Stafılokoklar MRSA, MRSE*

Anaerobik mikroorganizmalar

Bacteroides fragilis grubu

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Azitromisinin oral uygulamadan sonra biyoyararlammı yaklaşık %37’dir. Azitromisinin besleyici bir yemek sonrasında verilmesiyle biyoyararlammı en az %50 oranında azalır. Doruk plazma düzeylerine ulaşma süresi 2-3 saattir.

Dağılım:

Farmakokinetik çalışmaları, dokularda plazmadakinden bariz şekilde daha yüksek azitromisin düzeyleri göstermiştir (plazmada gözlemlenen maksimum konsantrasyonun 50 katma kadar) ki bu durum, ilacın yoğunlukla dokuya bağlandığını göstermektedir. 500 mg’Iık tek bir dozdan sonra akciğer, bademcik ve prostat gibi hedef dokulardaki konsantrasyonlar, bulunması muhtemel patojenlerin MIC90 değerlerinin üzerindedir.

Serum proteinlerine bağlanma, plazma konsantrasyonuna göre değişkenlik göstermektedir ve

0.5 mikrogram/ml için %12’den başlayarak 0.05 mikrogram azitromisin /ml için %52’ye kadar değişmektedir. Kararlı durumda dağılımın ortalama hacmi (VVss) 3E1 l/kg olarak hesaplanmıştır.

Azitromisinin 600 mg’Iık günlük dozlarda oral alimim takiben, ortalama en yüksek plazma konsantrasyonu (Cmaks) E gün ve 2. gün sırasıyla 0.33 pg/ml ve 0.55 pg/ml olmuştur.

Bivotransformasvon:

Yeterli bilgi yoktur.

Eliminasyon:

Plazma terminal eliminasyon yarı-ömrü, dokulardaki azitromisin yarı ömrünü yansıtır (2-4 gün)

İntravenöz yoldan uygulanan bir dozun yaklaşık %12’si, en önemli bölümü ilk 24 saatte olmak üzere, takip eden 3 gün süresince, ana ilaç olarak idrarla atılır. İnsan safrasında yüksek konsantrasyonda değişmemiş ilaç bulunur. Aynı zamanda insan safrasında 10 metaboliti gözlenmiştir. Dokulardaki mikrobiyolojik assayier ye HPLC karşılaştırmaları, azitromisinin mikrobiyolojik etkinliğinde metaboliti erin herhangi bir rol oynamadığını göstermektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Yeterli bilgi yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

Yaşlı gönüllülerde (>65 yaş), 5 günlük uygulamadan sonra, genç gönüllülere göre (<40 yaş) biraz daha yüksek EAA değerleri görülmüş, ancak bu değerler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir ve dolayısı ile herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

Böbrek Bozukluğu:

Tek doz (1 g) ani salimli azitromisin uygulaması sonrasında, hafıf-orta şiddette böbrek bozukluğu [GFH (Glomüler Filtrasyon Hızı) 10-80 ml/dak] olan bireylerde azitromisinin farmakokinetik özellikleri değişmemiştir. Ağır böbrek bozukluğu (GFH <10 ml/dak) olan grup ile böbrek fonksiyonları normal olan grup arasında EAA0-i2o- (8.8 pg.saat/ml’ye karşın

11.7 pg.saat/ml), Cmaks (1.0 pg/ml ’ye karşın 1.6 pg/ml) ye CLr (2.3 ml/dak./kg’a karşın 0.2 ml/dak./kg) değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır.

Karaciğer Bozukluğu:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik pratikte uygulanması beklenen dozun 40 misli ilaç konsatrasyonu uygulanan yüksek doz hayvan çalışmalarında, azitromisinin, genellikle fark edilebilir toksikolojik sonuçlar olmadan geri dönüşümlü fosfolipidoza sebep olduğu görülmüştür. İnsanlarda normal azitromisin kullanımı ile buna ait bir kanıt mevcut değildir.

Elektrofızyolojik araştırmalar hafif derecede QT uzama potansiyeli olduğunu göstermiştir. Karsinojenik potansiyel:

İlaç yalnızca kısa süreli tedavi için endike olduğundan ve karsinojenik etkinliğe işaret eden bir belirtiye rastlanmadığından, hayvanlarda karsinojenik potansiyeli değerlendirmek için uzun süreli çalışma yapılmamıştır.

Mutajenik potansiyel

İn vivo ve in vitro test modellerinde genetik veya kromozom mutasyonu potansiyeline dair kanıt görülmemiştir.

Üreme toksi sitesi:

Maddenin embriyotoksik etkileri için yapılan hayvan çalışmalarında, fare ve sıçanlarda teratojenik etki gözlemlenmemiştir. Sıçanlarda 100 ve 200 mg/kg vücut ağırlığı/gün azitromisin dozları, fetal kemikleşmede ve maternal kilo alımında hafif geriliğe yol açmıştır. Sıçanlardaki doğum öncesi ve sonrası çalışmalarda, 50 mg/kg/gün ve üstü azitromisin tedavisini takiben fetal kemikleşmede ve maternal kilo alımında hafif gerilik gözlemlenmiştir.