5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiglokom preparatları ve miyotikler, karbonik anhidraz

inhibitörleri.

ATC kodu: S01EC

Etki Mekanizması

Karbonik anhidraz (KA), göz dahil olmak üzere vücuttaki birçok dokuda bulunan bir enzimdir. Karbonik anhidraz karbonik asitin dehidrasyonunu ve karbon dioksidin hidrasyonunu kapsayan dönüşümlü reaksiyonu katalize eder.

Gözün siliyer cisminde karbonik anhidrazın inhibisyonu, muhtemelen bikarbonat iyonlarının oluşumunun yavaşlamasını müteakip sodyum ve sıvı geçişinin azalması suretiyle aköz hümör sekresyonunu azaltır. Göz içi basıncının yükselmesi, glokomatöz görme alanı kaybı ve optik sinir hasarı patogenezinde önemli rol oynayan risk faktörlerinden biridir. Bu durum göz içi basıncı düşmesi ile sonuçlanır. Brinzolamid, gözde predominant izoenzim olan bir karbonik anhidraz II (KA-II) inhibitörüdür, KA-II’ye karşı in vitro IC50 değeri 3.2 nM ve Ki değeri 0.13 nM’dır.

Farmakodinamik Etkiler

AZOPT’un prostaglandin analogu travoprosta yardımcı bir tedavi olarak göz içi basıncını (GİB) düşürücü etkisi çalışılmıştır. Travoprost ile 4 haftalık bir çalışmayı takiben GİB > 19 mmHg olan hastalar brinzolamid ve timolol ile ek tedaviye rasgele alındılar. Brinzolamid grubu için ortalama günlük 3.2 ila 3.4 mmHg’lık bir GİB ek düşüş ve timolol grubu için günlük 3.2 ila 4.2 mmHg’lık bir GİB ek düşüş gözlendi. Travoprost/brinzolamid grubunda genelde esas olarak lokal tahrişin belirtileriyle ilgili olan ciddi olmayan oküler istenmeyen etkilerin sıklığı daha fazlaydı. Bu vakalar ciddiyet bakımından orta seviyededir ve çalışmaların kesilme oranlarını etkilememiştir (bkz. bölüm 4.8)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Topikal uygulamayı takiben brinzolamid sistemik dolaşıma geçer. KA-II için yüksek afinitesinden dolayı, brinzolamid alyuvarlara yaygın bir şekilde dağılır ve tam kanda uzun bir yarılanma ömrü (ortalama yaklaşık 24 hafta) gösterir. İnsanlarda, aynı zamanda KA’a bağlanan ve alyuvarlarda toplanan N-desetil brinzolamid metaboliti oluşur. Bu metabolit brinzolamid’in varlığında başlıca KA-I’e bağlanır. Plazmada brinzolamid ve N-desetil brinzolamid konsantrasyonları düşüktür ve genelde tayin limitlerinin altındadır (<7.5 ng/ml).

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksek değildir (yaklaşık %60). Biyotransformasyon:

Brinzolamid metabolizmasının metabolik yolları, N-dealkilasyonları, O-dealkilasyonları ve N-propil yan zincirinin oksidasyonunu içerir. N-desetil brinzolamid, brinzolamidin insanlarda görülen ana metabolitidir ve brinzolamid varlığında N-desetil brinzolamid de KA-I’e bağlanarak alyuvarlarda birikir. İn vitro çalışmalar brinzolamidin, diğer izoenzimlerin (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ve CYP2C9) yanı sıra başlıca CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Bir farmakokinetik çalışmada, sağlıklı gönüllüler 32 haftaya kadar günde 2 kez 1 mg brinzolamid kapsülü almıştır ve alyuvar KA aktivitesi, sistemik KA inhibasyonunun derecesini değerlendirmek amacıyla ölçülmüştür.

Alyuvar KA-II’nin brinzolamid doygunluğu 4 hafta içinde elde edilmiştir (alyuvar konsantrasyonu yaklaşık 20^M). N-desetil brinzolamid alyuvarlarda 20-28 haftada denge durumuna ulaşarak 6-30^M konsantrasyonları arasında birikir. Kararlı durumdaki toplam alyuvar KA aktivitesinin inhibisyonu yaklaşık %70-75’tir.

Orta dereceli böbrek yetmezliği (30-60 ml/dak keratinin klerensi) olan bireylere 54 haftaya kadar oral olarak günde iki kez 1 mg brinzolamid uygulanmıştır. Brinzolamid alyuvar konsantrasyonu, tedavinin dördüncü haftasında 20 ila 40 ^M aralığında olmuştur. Kararlı durumdaki, brinzolamid ve metabolitinin alyuvar konsantrasyonları sırasıyla 22.0 ila 46.1 ^M ve 17.1 ila 88.6 ^M aralığındadır.

Kreatinin klerensinin azalmasıyla N-desetil brinzolamid alyuvar konsantrasyonu artmış ve toplam alyuvar KA aktivitesi azalmıştır ancak brinzolamid alyuvar konsantrasyonları ve KA-II aktivitesi değişmeden kalmıştır. Toplam KA aktivitesi inhibisyonu kararlı durumda %90’dan düşük olmasına rağmen en ileri derecede böbrek yetmezliği olan kişilerde daha fazladır.

Topikal oküler bir çalışmada, kararlı durumda brinzolamid alyuvar konsantrasyonu oral çalışmada bulunan ile benzerdir, ancak N-desetil brinzolamid düzeyleri daha düşüktür. Karbonik anhidraz aktivitesi, doz öncesi düzeylerin yaklaşık %40-70’idir.

Eliminasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, sistemik toksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarından elde edilen klinik dışı verilere göre brinzolamid, insanlar için özel bir tehlike oluşturmaz.

Brinzolamid’in tavşanlara günde dört kez %1, %2 ve %4 konsantrasyonda bir ila altı aylık topikal oküler uygulanması kornea kalınlığında istatiksel olarak anlamlı çok az artışla sonuçlanmıştır. Bu durum diğer türlerde görülmemiştir. Brinzolamidin sıçanlarda 8mg/kg/gün (insanlarda tavsiye edilen dozun 250 katına kadar fazlası) doz seviyesinde kronik uygulanması, karbonik anhidraz inhibisyonunun farmakolojisi ile ilişkili değişikliklerle sonuçlanmıştır (ör: idrar hacmi ve elektrolit değişiklikleri, serum elektrolitlerinde önemsiz değişiklikler).

Brinzolamidin dişi farelerde 10 mg/kg/gün (insanlarda tavsiye edilen dozun 250 katına kadar fazlası) oral yolla 24 ay uygulanması sonucunda, idrar torbasındaki tümörlerde istatiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir.

Dişi farelerde 1, 3, 10 mg/kg/gün ve erkeklerde 3 ve 10 mg/kg/gün dozajlarında idrar torbasında dozla ilişkili proliferatif değişiklikler gözlenmiştir. Tümör görülme sıklığı, ki istatiksel olarak anlamlı şekilde artmıştı, esas itibariyle farelere özgü tümörlerin görülme sıklığının artması ile ilişkilidir.

Tavşanlarda yürütülen gelişimsel toksisite çalışmalarında oral olarak 6 mg/kg/gün dozuna kadar verilen brinzolamid (insanlarda tavsiye edilen oftalmik dozun 125 katı) önemli maternal toksisiteye rağmen fötal gelişim üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. Sıçanlarda yürütülen benzer çalışmalar, 6 mg/kg/gün dozunda olmamakla birlikte, 18 mg/kg/gün (insanlarda tavsiye edilen oftalmik dozun 375 katı) dozunda brinzolamid verilen dişilerin fetuslarında kafatası ve göğüs kemiğinde hafif bir kemikleşme azalması ile sonuçlanmıştır. Bu bulgular, dişilerde ve fetusta vücut ağırlığında azalma ile metabolik asidoza neden olan dozlarda elde edilmiştir. Fetüs ağırlıklarındaki doza bağlı azalmalar, oral olarak 2 mg/kg/gün (%5-6 azalma) ila 18 mg/kg/gün (%14 azalma) doz aralığında brinzolamid alan dişilerin yavrularında gözlenmiştir.