5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Göz için, Antibiyotik ATC kodu: S01AA26

Etki mekanizması

Azitromisin, azalid grubuna ait ikinci nesil bir makrolid antibiyotiktir.

50S ribozomal alt birime bağlanarak ve peptid translokasyonunu önleyerek bakteriyel protein sentezini inhibe eder.

Direnç

Genel olarak, farklı bakteri türlerinin makrolidlere karşı direncinin, hedef bölge değişikliği, antibiyotik değişikliği ya da antibiyotik transportun (efflux pompası) değişmesi ile ilgili üç mekanizma ile oluştuğu bildirilmiştir. Bakterilerde, çeşitli efflux pompa sistemleri tanımlanmıştır. Streptococci’de görülen önemli bir efflux sistemi, mef genleri ile sağlanır ve makrolidle sınırlı bir direnç oluşturur (M fenotip). Hedeflenen modifikasyon, erm kodlu metilazlar ile (MLSb fenotip) kontrol edilir ve çeşitli antibiyotik sınıflarına karşı çapraz-direnç oluşturur (bkz. aşağıdaki bilgiler).

Metisiline dirençli S. aureus
(MRSA) dahil Streptococcus aureus, A grubu beta-hemolitik streptokoklar, Enterococcus
spp. ve Staphylococcus pneumoniae
için eritromisin, azitromisin, diğer makrolidler, linkosamidler ve streptogramin B arasında tam bir çapraz direnç mevcuttur.

Erm(A) ya da erm(C)
içeren indüklenebilir şekilde dirençli suçlardaki konstitütif mutantlar,

n

azitromisin varlığında düşük frekanslarda (~10‘ cfu) in vitro
olarak seçilebilir.

Sınır değerler

Aşağıdaki listede yer alan mikro-organizmalar tanımlanmış endikasyonlarda hedeflenmektedir (bkz. bölüm 4.1).

Burada sunulan sınır değerleri (breakpoint) ve in-vitro
aktivite spektrumu, sistemik kullanımda geçerlidir. Bu sınır değerleri, uygulama alanında erişilen lokal konsantrasyonlar ve maddenin genel aktivitesini etkileyebilecek lokal fızikokimyasal koşullardan ötürü müstahzarın topikal oküler uygulamasında geçerli olmayabilir.

EUCAST’a göre (Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Avrupa Komitesi) azitromisin için aşağıdaki sınır değerleri tanımlanmıştır:

Diğer türler için, EUCAST, listelenen bakterilerin azitromisine duyarlılığının belirlenmesinde eritromisinin kullanılmasına izin vermektedir.

Edinilmiş direnç prevalansı seçilen türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilir. Dirence ilişkin bölgesel bilgiler, özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde yararlıdır. Gerektiğinde, en azından bazı enfeksiyon türleri için maddenin yararlılığı kesin olarak bilinmiyorsa lokal prevalans konusunda uzman tavsiyesi alınmalıdır.

Endikasyonlarla ilgili bakteriyel türler için azitromisinin antibakteriyel spektrumu

Yaygın duyarlı türler

Aerobik Gram-negatif

• Moraxella (Branhamella) catarrhalis

• Neisseria gorıorrhoeae1

• Haemophilus influenzae$

• Haemophilus parainfluenzae$

Diğer mikroorganizmalar

• Chlamydia trachomatis1

Edinilmiş direncin sorun oluşturabileceği türler

Aerobik Gram-pozitif

• Staphylococcus aureus
(metisiline dirençli ve metisiline duyarlı)

• Staphylococcus, koagülaz negatif (metisiline dirençli ve metisiline duyarlı)

• Staphylococcus capitis

• Staphylococcus epidermidis

• Staphylococcus haemolyticus

• Staphylococcus homirıis

• Staphylococcus hyicus

• Staphylococcus intermedius

• Staphylococcus warnerii

• Streptococcus pneumoniae

• Streptococcus pyogenes

• Streptococci viridans

• Streptococcus agalactiae

•
Streptococcus
grup G

Doğal olarak dirençli organizmalar

Aerobik Gram-pozitif

•
Corynebacterium
spp.

• Enterococcus faecium Aerobik Gram-negatif

• Pseudomonas aeruginosa

• Acinetobacter

• Enterobacteriaceae

$ Doğal orta düzeyde duyarlılık

1 Neisseria gonorrhoeae kaynaklı konjonktivit sistemik bir tedavi gerektirmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda elde edilen bilgiler

Chlamydia trachomatis kaynaklı trahomatöz konjonktivit

AZYTER, 670 çocukta (1-10 yaş aralığında) trahoma tedavisi için AZYTER’in oral tek doz azitromisinle karşılaştırıldığı iki ay süreli randomize, çift kör çalışmada değerlendirilmiştir. Primer etkinlik değişkeni olarak 60. gündeki klinik iyileşme izlenmiştir (grad TFO; basitleştirilmiş WHO puanlama ölçeği). 60. günde, 3 gün boyunca günde iki kez uygulanan Azyter’in klinik iyileşme oranı (%96,3), oral azitromisin ile hemen hemen eşdeğer (%96,6) bulunmuştur.

Pürülan bakteriyel konjonktivit

AZYTER, 5’i yeni doğan (0 ila 27 günlük) ve 38’i bebek ve emekleyen bebekler (28 günlük ila

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: AZYTER, önerilen dozda uygulandıktan sonra bakteriyel konjonktivitli hastaların kanında teşhis edilmemiştir (teşhis sınırı: 0,0002 |ig/mL plazma).

Dağılım: AZYTER. önerilen dozda uygulandıktan sonra bakteriyel konjonktivitli hastaların kanında teşhis edilmediğinden dağılım araştırılmamıştır.

Biyotransformasyon: Oküler yolla metabolizasyonu hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Eliminasyon: Oküler yolla eliminasyonu hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum konusunda veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda, azitromisin reversibl fosfolipidaza neden olmuştur. Bu etki, klinik kullanımda geçerli olmayan, oküler uygulamanın ardından gözlenen maksimum insan maruziyetinden yaklaşık 300 kat daha yüksek olan oral maruziyetlerden sonra görülmüştür.

Elektrofızyolojik araştırmalar, azitromisinin QT aralığını uzattığını göstermiştir.

Karsinojenik potansiyel

Karsinojenik potansiyelin değerlendirilmesi için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Mutajenik potansiyel

İn vivo ve in vitro test modellerinde genetik ve kromozom mutasyon potansiyeline yönelik herhangi bir kanıt yoktur.

Üreme toksisitesi

Oral azitromisin uygulamasının ardından sıçanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmalarında herhangi bir teratojenik etki gözlemlenmemiştir. Sıçanlarda, 100 ve 200 mg/kg vücut ağırlığı/gün dozlarında uygulanan azitromisin, fetal osifıkasyon ve maternal kilo alımında hafif geriliğe yol açmıştır. Sıçanlarda perinatal-postnatal çalışmalarda, 50 mg/kg/gün ve daha yüksek azitromisin ile yapılan tedavinin ardından hafif gerilik gözlemlenmiştir. Bu etkiler, oküler uygulamanın ardından maksimum insan maruziyetinden yaklaşık 1000 kat daha yüksek maruziyet düzeylerinde oral uygulamadan sonra görülmüştür. Yüksek güvenlilik aralığından dolayı, bu bulgular, insanlarda üreme için anlamlı bir risk oluşturmamaktadır.

Oküler toksisite

AZYTER göz damlasının hayvanlara 28 gün boyunca günde iki veya üç defa oküler yolla uygulanması herhangi bir lokal veya sistemik toksik etki göstermemiştir.