5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajik Kan Koagülasyon Faktörü IX ATC kodu: B02BD09

BeneFIX, rekombinant koagülasyon faktörü IX (nonakog alfa) içerir. Rekombinant koagülasyon faktörü IX, yaklaşık molekül ağırlığı 55,000 Dalton olan tek zincirli bir glikoproteindir ve Kvitaminine bağlı koagülasyon faktörlerinin serin proteaz familyasının bir üyesidir. Rekombinantkoagülasyon faktörü IX, endojen faktör IX’la karşılaştırılabilir yapısal ve işlevsel özelliklere sahipolan DNA bazlı rekombinant bir terapötik proteindir.

Faktör IX, ekstrinsik yolakta faktör VII/doku faktörü kompleksi ile, intrinsik koagülasyon yolağında ise faktör XIa ile aktive olur. Aktive olan faktör IX, aktive faktör VIII ile birlikte faktör X’u aktiveeder. Bu aktivasyonun sonucunda protrombin, trombin’e dönüşür. Trombin daha sonra fibrinojenifibrin’e dönüştürür ve pıhtı oluşumu gerçekleşir. Hemofili B hastalarında faktör IX aktivitesi hiçyoktur veya büyük oranda azalmıştır ve bu nedenle replasman tedavisi gerekmektedir.

Farmakodinamik etki

Hemofili B, faktör IX düzeylerindeki azalmaya bağlı olarak ortaya çıkan, cinsiyete bağlı kalıtımsal bir kan pıhtılaşma bozukluğudur ve spontan veya kaza ya da cerrahi travmalar sonucunda eklemler,kaslar veya iç organlarda şiddetli kanamalara neden olur. Replasman tedavisi sayesinde plazma faktörIX düzeyleri artmakta ve böylece, faktör eksikliği geçici olarak düzeltilerek kanama eğilimigiderilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

3090A1-301-WW no’lu çalışmanın etkililik analizinde, ihtiyaç anında tedavi almış ve kısa sürede profilaksiye geçen 4 hasta dahil olmak üzere 22 değerlendirilebilir pediyatrik hasta baz alınmıştır. İkihasta cerrahi müdahale görmüştür (sünnet ve port kateter yerleşimi). 25 değerlendirilebilir hastanıngüvenlilik analizi beklenen güvenlilik profilini yansıtmıştır. Kaydedilen tek ciddi advers olay dahaönce tedavi almamış tek hastada görülmüş olan hipersensitivite ve inhibitör gelişimidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Önceden tedavi edilmiş 56 hemofili B hastasında (başlangıç verileri) BeneFIX infüzyonu uygulanmasından sonra bir Uluslararası Ünite (IU) BeneFIX, dolaşımdaki faktör IX düzeyindeortalama 0,75 ± 0,23 IU/dl (0,34 ile 1,38 IU/dl aralığında) artış sağlamıştır. Biyolojik yarı ömrü 11ile 36 saat arasında değişmektedir (ortalama 19,3 ± 5,0 saat).

56 hastalık bir alt grup için baseline’dan 24 aya kadar veriler mevcuttur. Bu hastalar için çeşitli zaman noktalarında farmakokinetik veriler aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Popülasyon farmakokinetik modeli 7 ay-60 yaş arasındaki 73 hastadan toplanan veriler kullanılarak geliştirlmiştir. Final 2-kompartıman modeli kullanılarak tahmin edilen parametreler Tablo 2’degösterilmiştir.

Infantlar ve çocuklar adölesan ve yetişkinlere nazaran daha yüksek klerense, daha büyük dağılım hacmine, daha kısa yarı ömrüne ve daha az düzelmeye sahiptir. 6 yaşından küçük pediyatrikhastalarda 24 saatin ötesindeki verilerin eksikliğinden dolayı terminal faz açık bir biçimdekapsanmamıştır.

Plazma -derive faktör IX ile karşılaştırıldığında BeneFIX’in %28 daha düşük düzelme gösterilmiştir. BeneFIX’in farmakokinetik parametreleri değişik türlerde tek veya çoklu intravenöz dozuygulanmasından sonra da belirlenmiştir. BeneFIX ile plazma -derive faktör IX ile karşılaştırıldığıçalışmalardan elde edilen farmakokinetik parametreler insan çalışmalarından elde edilen ilebenzerdir. Plazma -derive faktör IX ile karşılaştırıldığında BeneFIX’in yapısal farkları plazma -derive faktör IX ile karşılaştırıldığında ortaya çıkan farklı düzelme payı vardır.

Emilim:

Emilim, BeneFIX için geçerli değildir; sadece IV olarak uygulanmaktadır. Bu nedenle infüzyon tamamlandığında biyoyararlanım tamdır. BeneFIX infüzyonunu takiben plazma faktör IX aktivitesikeskin bir şekilde artmıştır; faktör IX aktivitesi tepe noktasına infüzyonu takiben hızlı bir şekildeulaşmıştır.

Dağılım:

İnfüzyonun sonunda, faktör IX aktivitesindeki azalma bi-fazik dağılım karakteristiği göstermiştir. Başlangıç fazında aktivite, ekstravasküler alana hızlı ancak sınırlı dağılımla uyumlu olacak şekildedüşmüştür. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi (Vss) 200 mL/kg’dır, ki bu da toplam vücutsıvısının (600 mL/kg) yaklaşık üçte birine karşılık gelmektedir.

Biyotransformasyon:

Geçerli değildir.

Eliminasyon:

BeneFIX uygulamasının ardından FIX:C’nin ortalama (±: standart sapma) klerensi 8.3 + 2.3 mL/sa/kg olmuştur. FIX:C’nin klerensinde doz bağımlı bir değişim görülmemiştir. Eliminasyonunterminal fazı boyunca; FIX:C hızındaki azalma oranı 19.3 ± 5 saat (ortalama±standart sapma)ortalamaya sahip başlangıç fazından daha yavaştı.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

FIX:C EAA değeri BeneFIX uygulamasının ardından, artan dozlarda dozla orantılı olacak şekilde yükselmiştir. 60 ay boyunca tekrarlanan BeneFIX uygulamalarından sonra FIX:C farmakokinetiğibaşlangıçtaki farmakokinetik değerlendirme ile kıyaslanabilir olmuştur, ki bu da FIX:Cfarmakokinetiğinde zamana bağlı değişim olmadığını göstermektedir.

Plazma kaynaklı faktör IX’a kıyasla BeneFIX uygulandığında FIX:C % 28 daha düşük düzelme oranı belirlenmiştir. FIX:C’nin farmakokinetik parametreleri, replasman ürünlerinin farklı türlerde tek veçoklu intravenöz dozlarından sonra da belirlenmiştir. BeneFIX’den sonra FIX:C’nin FIX:C plazmakaynaklı faktör IX ile karşılaştırıldığı çalışmalarda elde edilen farmakokinetik parametreler,insanlarda yapılan çalışmalarda elde edilenlere benzer bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik genotoksisite çalışmalarına dayalı klinik dışı veriler, insanlarda özel hiçbir tehlikenin varlığını göstermemiştir.

Karsinojenisite, fertilitede bozulma ve fetal gelişim ile ilgili hiçbir araştırma yapılmamıştır.