5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vazodilatör, Histamin türevi ATC Kodu: N07CA01

Betahistinin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan farmakolojik testler iç kulakta bulunan striae vascularis’deki kan dolaşımının, büyük bir olasılıkla iç kulaktaki kapiler dolaşımda prekapiller sfinkterlerin gevşemesi nedeniyle arttığını göstermiştir.

Farmakolojik çalışmalarda, betahistinin, santral sinir sistemi ve otonom sinir sisteminde zayıf bir H1 reseptör agonistik ve önemli ölçüde H3 antagonistik etki gösterdiği görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral yoldan uygulanan betahistin, gastro-intestinal bölgenin her yerinden kolayca ve neredeyse tamamıyla absorbe edilir.

Tokluk durumunda Cmax düzeyi, açlık durumuna göre daha düşüktür. Ancak, her iki durumda da betahistinin total absorbsiyonu benzerdir ve bu, yemekle birlikte alınmasının betahistinin absorpsiyonunu sadece yavaşlattığını göstermektedir.

Dağılım:

Absorbsiyondan sonra hızlı bir şekilde ve hemen hemen tümü 2-piridilasetik asite (farmakolojik yönden inaktiftir) karaciğerde metabolize olur. Betahistinin plazma düzeyleri çok düşüktür (ör. 100 pg/mililitrelik deteksiyon limitinin altındadır). Bu nedenle bütün farmakokinetik analizler plazma ve idrardaki 2-PAA ölçümlerine dayanarak yapılmaktadır. 2-PAA’nın plazma konsantrasyonu, alındıktan 1 saat sonra maksimum düzeye ulaşır ve yaklaşık 3.5 saatlik bir yarılanma ömrü ile azalmaya başlar.

Biyotransformasyon:

Absorpsiyondan sonra hızlı bir şekilde ve hemen hemen tümü 2-piridilasetik asite (farmakolojik yönden inaktiftir) metabolize olur.

Eliminasyon:

2-PAA idrarla kolayca atılır. 8-48 mg doz aralığında, orjinal dozun yaklaşık % 85’i idrarda gözlenir. Betahistinin kendisinin renal veya fekal atılımı önemli düzeyde değildir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

8-48 miligram oral doz aralığının üzerindeki dozlarda geri kazanım oranları sabittir. Bu, betahistinin farmakokinetiğinin lineer olduğunu ve ilgili metabolik yolağın doymadığını göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanmasına gerek yoktur.

5.3.   Klinik öncesi güvenirlilik verileri

a) Akut toksisite

İntoksikasyon semptomları şunlardır:

Ataksi, dispne, titreme, kramplar; köpeklerde ilaveten kusma ve akut gastroenterit.

b) Kronik toksisite

Betahistin dihidroklorürün sıçanlarda 18 ay ve köpeklerde 3 ve 6 ay süreli oral kronik toksisite çalışmaları bulunmaktadır. Bu çalışmalarda 500 mg/kg/gün’lük (sıçan) ve 25 mg/kg/gün’lük (köpek) dozlara, klinik kimya parametreleri ile hematolojik parametlerde ve histolojik bulgularda bir değişiklik olmaksızın tahammül edilmiştir. Dozun 300 mg/kg’a yükseltilmesini takiben, köpeklerde kusma, kilo kaybı ve hafif geçici anemi oluşmuştur. Betahistin ile sıçanlarda 6 ay süreyle yapılan incelemeler, 39 mg/kg’lık grupla ilgili histolojik bulgular dalakta hiperemi sonucunu vermiştir; daha yüksek dozlarda ilaveten karaciğer ve böbreklerde de, kısmen hücre atrofisine ve hücre dejenerasyonuna bağlı hiperemiler tespit edilmiş olup, nedeni vazoaktif maddelerin yüksek dozuna dayandırılmaktadır.

c) Mutajen ve karsinojen potansiyel

Betahistin ve tuzları, mutajen ve tümör oluşturucu etkileri açısından incelenmemiştir.

d) Reprodüksiyon toksisitesi

Betahistin ve tuzlarının reprodüksiyon toksisitesine ilişkin özellikleri ile ilgili olarak yapılan incelemeler yetersizdir. Tavşanda bir embriyonun fetotoksisite çalışmasında incelenen iki dozda (10, 100 mg/kg/gün), embriyofetal kayıplar kontrol grubundakine nazaran daha yüksek olmuştur. Madde etkisinin hiç olmadığı söylenemez.

İnsanlarda gebelik ve emzirme döneminde kullanımın güvenliğine ilişkin deneyim ile anne sütüne geçip geçmediğine ilişkin bilgi bulunmamaktadır.