Uyarılar

ZOFENOPRİL

Hipotansiyon

Diğer ADE inhibitörleri ve diüretiklerde olduğu gibi, BİFRİL PLUS özellikle ilk dozdan sonra kan basıncında belirgin bir düşmeye sebep olabilir. Komplike olmayan hipertansif hastalarda semptomatik hipotansiyon enderdir.

Bu durumun diüretik tedavisi, diyette tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare ve kusma, hacim ve elektrolit kaybına uğramış hastalarda ya da şiddetli renin bağımlı hipertansiyon hastalarında meydana gelme olasılığı fazladır (Bkz. Bölüm 4.5 ve Bölüm 4.8). Semptomatik hipotansiyon, böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği veya etmediği şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda gözlenmiştir. Bu durum özellikle yüksek dozda kıvnm diüretiği kullanan hastalarda ya da hiponatremili veya fonksiyonel böbrek yetmezliği olanlarda ortaya çıkar. Semptomatik hipotansiyon riski artan hastalarda tedaviye tercihen hastane şartlarında, yakın tıbbi gözetim altında, düşük dozlarla ve doz ayarlamasını çok dikkatli yaparak başlanmalıdır. Mümkünse, BİFRİL PLUS tedavisine başlandığında diüretik tedavisi geçici olarak kesilmelidir.

Aynı durum, aşırı hipotansiyonun miyokard infarktüsü veya serebrovasküler olayla sonuçlanabilecek angina pektoris veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar için de geçerlidir.

Hipotansiyon gelişirse, hasta sırtüstü yatınlmalıdır. Hacmin intravenöz normal şalin ile tamamlanması gerekebilir. İlk dozdan sonra hipotansiyonun oluşması, etkin müdahaleden sonra ilacın her bir bileşeni için dikkatli doz ayarlaması gerekliliğini ortadan kaldırmaz.

Renovasküler hipertansiyonlu hastalar

Bilateral renal arter stenozu ya da tek böbreklilerde tek böbreğe giden arterde stenozu olan hastalann ADE inhibitörleriyle tedavisi sırasında, şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artar. Diüretik tedavisi de buna yol açan bir faktör olabilir. Unilateral renal arter stenozu olan hastalarda, sadece serum kreatinininde hafif değişikliklerle birlikte renal fonksiyon kaybı olabilir.

Bu hastalarda, tedaviye sıkı tıbbi gözetim altmda düşük dozla, dikkatli doz düzenlemesi ve böbrek fonksiyonlarının izlenmesiyle başlanmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Uygun görüldüğü sürece tedavi sırasında böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir. ADE inhibitörlerine bağlı böbrek yetmezliği, başlıca şiddetli kalp yetmezliği veya renal arter stenozu gibi altta yatan böbrek hastalığı bulunan hastalar için bildirilmiştir. Önceden böbrek hastalığı olmayan bazı hastalarda, özellikle eşzamanlı olarak bir diüretik de verildiğinde, kan üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış meydana gelmiştir. Her bir bileşenin dozunun azaltılması gerekebilir. Tedavinin ilk birkaç haftası boyunca böbrek fonksiyonlarının yakından izlenmesi önerilir.

Diyalizli hastalar

Yüksek akışlı (high-flux) poliakrilonitril membranlar (AN 69 gibi) kullanılarak diyaliz uygulanan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, hemodiyaliz uygulamasının ilk bir iki dakikası içinde yüzde şişme, flushing, hipotansiyon ve dispne gibi anaflaktoid reaksiyonlar yaşanabilir. Bu gibi hastalarda alternatif membranlar ve alternatif bir antihipertansif ilaç kullanılması önerilir.

Hemodiyaliz uygulanan miyokard enfarktüslü hastalarda zofenoprilin etkinliği ve güvenliliği saptanmamıştır, bu sebeple bu hastalarda kullanılmamalıdır.

LDL aferezisinde olan hastalar

Dekstran sülfatla LDL aferezisi uygulanan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, yüksek akışlı (high-flux) membranlarla hemodiyaliz uygulanan hastalarda görülenlere benzer anaflaktoid reaksiyonlar yaşanabilir (yukarıya bakınız). Bu hastalarda başka bir sınıf antihipertansif ilacm kullanılması önerilir.

Desensitizasyon süresince ya da böcek ısırmasından sonra görülen anaflaktik reaksiyonlar

Nadiren, desensitizasyon sırasında (hymenoptera venom gibi) ya da böcek ısırıkları sonrasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda yaşamı tehdit edici boyutta anafilaktik reaksiyonlar yaşadıkları görülmüştür. Aynı hastalarda, bu reaksiyonlardan her desensitizasyon öncesinde ADE inhibitörü tedavisini geçici olarak durdurmak suretiyle sakınılabilir, ancak ilaç dikkatsizce tekrar uygulandığı takdirde bu reaksiyonlar tekrar yaşanmıştır. Bu nedenle, bu tür desensitizasyon süreçleri uygulanan ve ADE inhibitörüyle tedavi gören hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Böbrek transplantasyonu

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu geçirmiş hastalarda BİFRİL PLUS kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyim yoktur. Bu nedenle transplant alıcılarında kullanımı önerilmez.

Primer aldosteronizm

Primer aldosteronizm hastaları genellikle renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu yoluyla etkili olan antihipertansif ürünlere yanıt vermeyeceklerdir. Bu nedenle zofenopril kullanımı önerilmez

Anjiyoödem

ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda, çoğunlukla tedavinin ilk haftalarında görülmek üzere yüz, kollar-bacaklar, dudaklar, mukoz membranlar, dil, glotis ve/veya larinksde anjiyoödem oluşabilir. Bununla birlikte nadir vakalarda bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüyle uzun süre tedavi sonrasında ağır anjiyoödem gelişebilir. ADE inhibitörleriyle tedavi derhal kesilmeli ve başka bir sınıf antihipertansif ürünle değiştirilmelidir.

Dil, glotis ve larinksi tutan bir anjiyoödem ölümcül olabilir. Hemen verilecek lılOOO’lik subkutan adrenalin çözeltisi (0.3-0.5 ml) ya da yavaş intravenöz adrenalin 1 mg/ml (tarif edildiği gibi seyreltilmeli), EKG ve kan basıncının sıkı takibi ve gerekirse daha fazlasından oluşan acil tedavi sağlanmalıdır. Hasta, hastaneye yatırılmalı, en az 12-24 saat takip edilmeli ve belirtiler tamamıyla kaybolana kadar taburcu edilmemelidir.

Solunum sıkıntısı olmaksızın sadece dilde şişme olduğu durumlarda bile, antihistamin ve kortikosteroidler ile tedavi yeterli olmayabilir bu nedenle hastalann takip edilmesi gerekir. ADE inhibitörleri siyah hastalarda beyazlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme sebep olur.

Öksürük

ADE inhibitörleriyle tedavi süresince, tedavinin kesilmesiyle kaybolacak kuru ve üretken olmayan bir öksürük oluşabilir. ADE inhibitörüne bağlı öksürük, diferansiyel öksürük tanısı kapsamında dikkate alınmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Nadiren, ADE inhibitörleri kolestatik sanlıkla başlayıp fulminan hepatik nekroza ve (bazen) ölüme giden bir sendroma yol açabilirler. Bu sendromun mekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörü almakta olan hastalarda sanlık ya da karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme olduğu zaman ADE inhibitörü kesilmeli ve uygun tıbbi takip yapılmalıdır.

Hiperkalemi

ADE inhibitörü tedavisi sırasında hiperkalemi gelişebilir. Bu etki genelde tiyazid diüretiklerin potasyum kaybettirici etkileriyle hafifleyebilir. Hiperkalemi gelişme riski altında bulunan hastalar, böbrek yetmezliği, diabetes mellitusu olanlar ya da eşzamanlı olarak potasyum tutucu diüretikler, potasyum destekleri veya potasyum içeren tuz katkıları kullananlar, ya da serum potasyumunda artışa neden olan diğer aktif maddeleri (öm. heparin) kullanan hastalardır. Yukarıda sayılan ilaçların eşzamanlı kullanımı uygun bulunmuşsa, serum potasyumunun düzenli takibi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Cerrahi girişim/Anestezi

Kompensatuar renin salınımına sekonder Anjiyotensin II formasyonunu bloke edebileceğinden, ADE inhibitörleri, genel cerrahi girişimler veya anestezi sırasında hastalarda hipotansiyon veya hatta hipotansif şoka yol açabilirler. ADE inhibitörlerini kesmek mümkün değilse, intravasküler ve plazma hacimleri dikkatlice izlenmelidir.

Aortik ve mitral valf stenozu/Hipertrofik kardiyomiyopati

Mitral valf stenozu ve sol ventriküler çıkış yolu obstrüksiyonu olan hastalarda ADE inhibitörleri dikkatli kullanılmalı ve kardiyojenik şok ve belirgin hemodinamik obstrüksiyonlarda da bunların kullanımından kaçınılmalıdır.

Nötropeni/Agranülositoz

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Nötropeni riski doz ve tipe bağlı gibi görünmektedir ve hastanın klinik durumuna bağlıdır. Komplike olmayan hastalarda nadiren görülür ancak böbrek yetmezliği olan hastalarda özellikle de sistemik lupus eritematozus, skleroderma gibi kollajen vasküler bir hastalıkla birlikte olduğunda, immün sistemi baskılayan ajanlarla tedavi, allopurinol ya da prokainamidle tedavi veya bu komplike faktörlerin bileşimiyle birlikte görülebilir. Bu hastaların bir kısmında bazen yoğun antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ciddi enfeksiyonlar gelişmiştir.

Bu tip hastalarda zofenopril kullanılırsa, tedaviden önce, zofenopril tedavisinin ilk 3 ayı boyunca 2 haftada bir ve ondan sonra da periyodik olarak akyuvar sayımı yapılması önerilir. Lökosit sayımının yapılması gerektiğinde, tüm hastalara tedavi süresince herhangi bir enfeksiyon belirtisi gördüklerinde (öm. boğaz ağrısı, ateş) bildirmeleri söylenmelidir. Nötropeni (nötrofil sayısı 1000/mm3,ten az) tespit edilir ya da şüphelenilirse zofenopril ve eşzamanlı diğer ilaçlar (bkz. Bölüm 4.5) bırakılmalıdır. Nötropeni, ADE inhibitörünün kesilmesiyle düzelir.

Sedef hastalığı

ADE inhibitörleri sedef hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

Proteinüri

Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan ya da nispeten yüksek dozda ADE inhibitörü kullanmakta olan hastalarda proteinüri oluşabilir. Önceden böbrek hastalığı olan hastalarda tedaviden önce ve daha sonra da periyodik olarak idrarda protein hesaplaması (sabah ilk idrarda dip-stick ile) yapılmalıdır.

Diyabetik hastalar

Bir ADE inhibitörüyle tedavinin ilk ayı boyunca, daha önceden oral antidiyabetik ürünler ya da insülinle tedavi edilmiş olan diyabetik hastalarda glisemi düzeyleri yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Lityum

Lityum ve BİFRİL PLUS kombinasyonu genellikle önerilmez (Bkz Bölüm 4.5).

Irk

Diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinde olduğu gibi, zofenopril siyah ırkta kan basıncını düşürmede, siyah olmayanlara göre daha az etkili olabilir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim siyah hastalarda siyah olmayanlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme sebep olur.

Gebelik sırasında ADE inhibitörlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisinin devamı gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımında kanıtlanmış bir güvenlilik profili bulunan alternatif anti-hipertansif tedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tanısı konduğunda, ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmelidir ve uygun bir tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

HİDROKLOROTİYAZİD

Böbrek bozukluğu

Böbrek hastalığı olan hastalarda tiyazidler azotemiyi arttırabilir. Bu etkin maddenin kümülatif etkileri böbrek fonksiyonları bozulmuş kişilerde gelişebilir. Protein dışı azottaki artıştan anlaşılacağı üzere progresif böbrek yetmezliği belirgin hale gelirse, diüretik tedavisinin kesilmesi de dikkate alınarak tedavinin yeni baştan dikkatlice değerlendirilmesi gerekir.

Karaciğer bozukluğu

Sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler hepatik komayı hızlandırabileceğinden, karaciğer fonksiyonları bozulmuş ya da ilerleyici karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazidler dikkatli kullanılmalıdır.

Metabolik ve endokrin etkiler

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. İnsülin ya da oral hipoglisemik ajanların dozunun ayarlaması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5). Tiyazid tedavisi süresince maskelenmiş diyabet belirgin hale gelebilir.

Kolesterol ve trigliserid düzeylerindeki artışlar tiyazid diüretik tedavisi ile ilişkilendirilmiştİr. Bazı hastalarda tiyazid tedavisi hiperürisemi ve/veya gutu hızlandırabilir.

Elektrolit dengesizliği

Diüretikle tedavi edilen her hastada olduğu gibi, uygun aralıklarla periyodik olarak serum elektrolitlerinin tayini yapılmalıdır.

Hidroklorotiyazid gibi tiyazidler sıvı ya da elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) yol açabilirler. Sıvı ya da elektrolit dengesizliği uyarısını veren belirtiler ağız kuruluğu, susuzluk hissi, güçsüzlük, letarji, uyuşukluk, yorgunluk, kas ağrıları ya da krampları, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı ile kusma gibi gastrointestinal rahatsızlıklardır.

Tiyazid diüretiklerinin kullanımıyla hipokalemi gelişebilmekle birlikte, zofenopril ile birlikte uygulanan tedavi, diüretiğe bağlı hipokalemiyi azaltabilir. Karaciğer sirozu olan hastalarda, sık diürez yaşayan hastalarda, oral elektrolit alımı yetersiz olan hastalarda ve aynı anda kortikosteroidler ya da ACTH ile tedavi gören hastalarda hipokalemi riski en fazladır (bkz. Bölüm 4.5).

Ödemli hastalarda sıcak havalarda dilüsyonel hiponatremi görülebilir. Klorür eksikliği genellikle hafiftir ve tedavi gerektirmez.

Tiazidler üriner kalsiyum atılımını azaltabilirler ve bilinen kalsiyum metabolizması bozukluğu olmadığı halde serum kalsiyumunda aralıklı ve hafif yükselmeye neden

olabilirler. Belirgin hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin belirtisi olabilir. Paratiroid fonksiyonuyla ilgili testler yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.

Tiyazidlerin magnezyumun üriner atılımını arttırdığı gösterilmiştir, bu da hipomagnezemi ile sonuçlanabilir.

Lupus eritematozus

Tiyazid kullanımıyla sistemik lupus eritem at ozu sun alevlenmesi ya da aktivasyonu bildirilmiştir.

Anti-doping testi

Bu ilaçta bulunan hidroklorotiyazid bir anti-doping testinde pozitif analitik sonuç oluşturabilir.

Diğer

Alerji ya da bronşiyal astım öyküsü olan veya olmayan hastalarda duyarlılık reaksiyonlan görülebilir.

Tiyazid diüretikleri ile fotosensitivite reaksiyonları nadiren rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm

4.8). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonları meydana gelirse, tedavinin kesilmesi önerilir. Eğer tedavinin yeniden uygulanmasının lüzumlu olduğu karan verilirse, güneşe ya da suni UVA ışınlanna maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.

ZOFENOPRİL/HİDROKLOROTİYAZİD KOMBİNASYONU Her bir bileşenle ilgili uyanlara ek olarak aşağıdakiler de gözlenmelidir:

Gebelik

BİFRİL PLUS kullanımı gebelikte kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.6)

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda zofenopril ve hidroklorotiyazidin etkileri düşünülürse, orta - şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <45 ml/dk) hastalara BİFRİL PLUS uygulanmamalıdır.

Hipokalemi riski

Bir ADE inhibitörü ile bir tiyazid diüretiğin kombinasyonu hipokalemi oluşma olasılığını ortadan kaldırmaz. Serum potasyumunun düzenli takibi yapılmalıdır.

Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu

Bu ürün laktoz içerir. Nadir kalıtsal hastalıklar olan galaktoz intoleransı, Lapp laktaz

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç ya da makineleri kullanırken duruma göre uyuklama, baş dönmesi ya da yorgunluk görülebileceği hatırlanmalıdır.