5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:
Beta-laktamaz inhibitörlerini de içeren penisilin kombinasyonlan
ATCkodu:
J01CR02

Etki mekanizması

Amoksisilin, geniş spektrumlu yansentetik, Gram-pozitif ve Gram-negatif mikroorganizmalara karşı antibakteriyel aktiviteye sahip bir antibiyotiktir. Ancak, amoksisilin beta-laktamazlar tarafından parçalanmaya duyarlı olduğundan tek başına kullanıldığında etki spektrumu beta-laktamaz üreten organizmaları kapsamaz.

Klavulanik asit, penisilinlere yapısal olarak benzer bir beta-laktam olup, penisilin ve sefalosporinlere dirençli mikroorganizmalarda sıklıkla karşılaşılan geniş yelpazedeki beta laktamaz enzimlerini inaktive etme yeteneğine sahiptir. Özellikle direnç gelişiminde etkili olan plazmid aracılı beta-laktamazlara karşı iyi bir aktiviteye sahiptir. Genel olarak kromozomal aracılı tip 1 beta-laktamazlara karşı etkililiği daha düşüktür. Klavulanik asitin BİOMENT formülasyonlanndaki varlığı, amoksİsilinin etki spektrumunu amoksisilin, penisilin ve sefalosporinlere normalde dirençli olan çok sayıda bakteriyi de içine alacak şekilde genişletir. Böylece BİOMENT geniş spektrumlu bir antibiyotik ve beta-laktamaz inhibitörünün özelliklerine sahip olur. BİOMENT geniş bir yelpazedeki organizmalara karşı bakterisid etkilidir.

Birçok antibiyotiğe direncin nedeni olan bakteriyel enzimler, antibiyotiği, patojen üzerinde herhangi bir etki göstermeden harap ederler. BİOMENT’in içindeki klavulanat, beta-laktam enzimlerini bloke ederek savunma mekanizması oluşturur; bu da vücutta hali hazırda elde edilmiş olan konsantrasyonlarda, organizmalann, amoksİsilinin hızlı bakterisid etkisine duyarlı olmasını mümkün kılar.

Klavulanatın kendisi düşük bir antibakteriyel etkiye sahiptir. Bununla birlikte BİOMENT’de olduğu gibi amoksisilin ile birlikte kullanıldığında genel kullanımda ve hastanede geniş kullanım bulan, geniş spektrumlu bir antibiyotik oluşturur.

Farmakodinamik etkiler:

Organizmalar, amoksisilin/klavulanata karşı in vitro duyarlılıklarına göre aşağıda kategorize edilmektedir.

Klinik çalışmalarda amoksisilin-klavulanatın klinik etkililiği kanıtlanmışsa, bu durum bir yıldız işareti (*) ile gösterilmektedir.

Beta-laktamaz üretmeyen organizmalar (t) işareti ile tanımlanmıştır. Bir izolatın amoksİsiline karşı duyarlı olması durumunda, amoksisilin/klavulanata karşı da duyarlı olduğu düşünülebilir.

Anaerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Clostridium

türleri Peptococcus niger Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros Peptostreptococcus

türleri

Anaerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Bacteroides fragilis

Bacteroides

türleri

Capnocytophaga

türleri

Eikenella corrodens

Fusobacterium nucleatum

Fusobacterium

türleri

Porphyromonas

türleri

Prevotella

türleri

Edinilmiş direncin bir sorun oluşturabileceği türler

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae*

Klebsiella türleri Proteus mirabilis Proteus vulgaris Proteus

türleri Salmonella

türleri Shigella

türleri

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Corynebacterium

türleri Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae
*+

Vİridans grup streptococcu
s’8’ _

Doğası gereği direneli organizmalar

Aerobik-Gram-negatif mikroorganizmalar

Acinetobacter

türleri

Citrobacter freundii

Enterobacter

türleri

Hafnia alvei

Legionella pneumophila

Morganella morganii
___

Providencia

türleri Pseudomonas

türleri Serratia

türleri

Stenotrophomonas maltophilia Yersinia enterolitica

Diğer mikroorganizmalar
Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia

türleri Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma

türleri

A Edinilmiş direnç mekanizmasının yokluğunda orta düzeyde doğal duyarlılık 8 Metisiline dirençli tüm stafılokoklar amoksisilin/klavulanik asite dirençlidir.

1 Bazı AB ülkelerinde duyarlılığı azalmış suşlar, %10’dan daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

BİOMENT’in her iki bileşeni, hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik pH’da sulu çözeltilerde tamamen dissosiye olurlar. İki bileşik de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur.

BİOMENT’in iki bileşeninin farmakokinetikleri birbirine benzer. Oral uygulamadan 1 saat sonra serum doruk seviyelerine ulaşırlar.

BİOMENT’in dozu ikiye katlandığında ulaşılan serum seviyeleri de iki katına çıkar. Klavulanat ve amoksİsilinin serum proteinlerine bağlanma oranlan düşüktür. Her ikisi de %70 oranında serumda serbest halde bulunur.

Yapılan bir çalışmanın sonuçlanna göre, sağlıklı erişkinlerde aç kamına amoksisilin/klavulanik asit 875/125 mg tabletin günde iki kere uygulanması sonucunda aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir.

konsantrasyonlan, amoksisilin ve klavulanik asitin tek başlarına oral yolla verilişi ile elde edilen konsantrasyonlarla benzerlik göstermektedir.

Dağılım:

Toplam plazma klavulanik asitinin % 25 ve toplam plazma amoksİsilinin % 18 kadan proteine bağlanır. Görünürdeki dağılım hacmi amoksisilinde 0.3 - 0.4 l/kg ve klavulanik asitte 0.2 /1 / kg dolayındadır.

İntravenöz uygulamadan sonra safra kesesinde, abdominal dokularda, deri, yağ, kas dokulannda, sinoviyal ve peritoneal sıvılarda, safra ve iltihapta hem amoksisilin hem de klavulanik asit bulunmuştur. Amoksİsilinin beyin omurilik sıvısına dağılımı yeterli değildir.

Hayvan çalışmalarında, bileşenlerden herhangi biri İçin ilaçtan kaynaklanan materyallerle önemli doku tutulumuna ilişkin kanıt yoktur. Penisilinlerin çoğu gibi amoksisilin de anne sütünde saptanabilir. Anne sütünde eser miktarda klavulanik asit de saptanabilmektedir (bkz. bölüm 4.6).

Hem amoksisilin hem de klavulanik asitin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.6).

Biyotransformasyon:

Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık %
10-25’i oranında inaktif penİsiloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda geniş oranda 2,5-dihidro-4-(2 hidroksietil)-5-okso-lH-pirol-3-karboksilik asit ve l-amino-4-hidroksİ-bütan-2-on’a metabolize olarak, idrar ve feçes İçinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Eliminasyon:

Amoksİsilinin başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir, buna karşılık klavulanik asit hem renal hem de renal olmayan mekanizmalarla atılır.

Amoksisilin/klavulanik asitin ortalama eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama total klerens sağlıklı kişilerde yaklaşık 25 l/saattir. 250 mg/125 mg ya da 500 mg/125 mg’lık tek bir BİOMENT tabletinin uygulanmasından sonraki ilk 6 saatte amoksİsilinin yaklaşık % 60-70’i ve klavulanik asitin yaklaşık % 40-65’i idrarla değişikliğe uğramadan atılır. Çeşitli çalışmalarda. 24 saatlik bir dönemde amoksİsilinin idrarla atılım miktannın % 50-85 ve klavulanik asitin % 27-60 arasında olduğu bulunmuştur. Klavulanik asitte, ilacın en büyük miktan uygulamadan sonraki ilk 2 saatte atılmaktadır.

Eşzamanlı probenesid kullanılması, amoksisilin atılmasını geciktirmekle birlikte klavulanik asitin böbreklerden atılmasını geciktirmez (bkz. bölüm 4.5).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek işlevinin azalmasıyla doğru orantılı olarak amoksisilin/klavulanik asitin total serum klerensi de azalır. İlaç klerensindeki azalma, amoksİsilinin daha büyük bir bölümünün böbrek yoluyla atılması nedeniyle, amoksisilinde klavulanik asitten daha belirgindir. Bu yüzden, böbrek yetmezliğinde dozlar, amoksİsilinin fazla birikmesini önlerken, yeterli klavulanik asit düzeylerinin sürdürülmesini sağlamalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve karaciğer işlevleri düzenli aralıklarla izlenmelidir.

Amoksİsilinin eliminasyon yanlanma ömrü 3 aylıktan 2 yaşma kadar olan çocuklarda ve daha büyük çocuklarda aynıdır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinde azalma olasılığı daha fazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve böbrek işlevinin izlenmesi yararlı olabilir.

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik Öncesi veriler, farmakoloji, genotoksisite ve üreme toksisitesi güvenliliğine yönelik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, gastrik tahriş, kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür.

Amoksisilin/klavulanik asit ya da bileşenleriyle karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.