5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC kodu: M05BA04

BONEMAX’ın etkin maddesi alendronat sodyum, bir bifosfonat olup kemik oluşumuna direkt etki etmeden osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Klinik öncesi çalışmalar,alendronatın seçici olarak aktif rezorpsiyon bölgelerine yerleştiğini göstermiştir. Osteoklastaktivitesi inhibe edilmiştir, fakat osteoklastların bağlanması veyaistihdamı

etkilenmemektedir. Alendronat tedavisi sırasında kemik yapılanması normal kalitesinde devam etmektedir.

Menopoz sonrası osteoporozun tedavisi:

Osteoporoz, omurga ve kalça kemik mineral yoğunluğu (KMY) değerleri 2.5 standart sapması (SS) olan, yani normal genç popülasyonun ortalama değerlerinin altında veyadaha önceden KMY’den bağımsız olarak kırılganlık ve kırık durumu olaraktanımlanmıştır.

Bir yıllık çok merkezli bir çalışmada post menopozal osteoporozlu kadınlarda yapılan çalışmada haftada bir kez 70 mg (n=519) ve günde bir kez 10 mg (n=370) alendronatınterapötik olarak eşdeğer olduğu kanıtlanmıştır. Lumbar omurlardaki başlangıçtan itibarenKMY’de ortalama artış haftada bir 70 mg alendronat grubunda %5.1 (%95 GA: 4.8, %5.4),günde 10 mg alendronat grubunda %5.4 (%95 GA: 5.0, %5.8)’tür. Ortalama KMY artışı 70mg ve 10 mg grubunda ardışık olarak, femur boynunda %2.3 ve %2.9 ve kalçanın tamamında%2.9 and %3.1’dir. Diğer iskelet kısımlarında da KMY artışı her iki tedavi grubunda daaynıdır.

Menopoz sonrası kadınlarda alendronatın kemik kütlesi ve kırık insidansına etkisi aynı şekilde dizayn edilmiş iki başlangıç etkililik çalışmasında (n=994) ve Kırık Aralıkları Çalışmasında(FİT; N=6,459) değerlendirilmiştir.

Başlangıç etkililik çalışmasında alendronat 10 mg/gün ile ortalama kemik mineral densitesi (KMY) plaseboya göreceli olarak 3 yılda %8.8, %5.9 ve %7.8 olarak omurga, femur boynu vetrokanterde ardışık olarak artar. Aynı zamanda toplam vücut KMY’si belirgin bir şekilde artar.Alendronatla tedavi edilen hastaların oranında bir veya daha fazla vertebra kırığı görülmeoranı plasebo tedavisine göre relatif olarak %48 (alendronate %3.2 ve plasebo %6.2)azalmıştır. 2 yıllık uzatma çalışmasında omurga ve trokanterdeki KMY artmaya devam etmişve femur boynu ile toplam vücutta sabit olarak devam etmiştir.

FİT çalışması günlük alendronat kullanılarak (iki yıl boyunca günde 5 mg ve ek olarak çalışılan bir veya iki yılda günde 10 mg) yapılan iki plasebo kontrollü çalışmadır:

• FİT 1: En az başlangıç vetebral (kompresyon) kırığı olan 2,027 hastada 3 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada günlük verilen alendronat, 1 ve daha fazla yenivertebral kırık oluşma riskini %47 azaltmıştır (alendronat %7.9 ve placebo %15.0). Ekolarak kalça kırığı (%1.1’e karşı %2.2) insidansında istatistiksel bir azalma (%51)görülmüştür.

• FİT 2: Kemik kütlesi düşük olan fakat başlangıçta vertebral kırığı olmayan 4,432 hastada 4 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada osteoporotik kadınların(yukarıdaki osteoporoz tanımlamasına karşılık gelen global popülasyonun %37’si)oluşturduğu alt grubun analizinde kalça kırığı insidansında (alendronate %1.0 veplasebo %2.2, azalma oranı %56) belirgin bir farklılık gözlenmiştir. Ayrıca 1 ve dahafazla vertebral kırık insidansında (%2.9’a karşı %5.8) %50 azalma gözlenmiştir.

Laboratuvar test sonuçları

Klinik çalışmalarda günde 10 mg alendronat alan hastaların %18 ve %10’unda ve plasebo alan hastaların %12 ve %3’ünde ardışık olarak serum kalsiyum ve fosfatında asemptomatik vegeçici azalmalar gözlenmiştir. Bununla birlikte her iki tedavi grubunda, serum kalsiyumundaazalmaların insidansı [<8.0 mg/dl (2.0 mmol/1)] ve serum fosfatında azalmaların insidansı[<2.0 mg /dİ (0.65 mmol/1)] benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İntravenöz referans dozuna relatif olarak bir gece aç kaldıktan sonra, standart bir kahvaltıdan iki saat önce 5-70 mg arası değişen dozlarda alındığında alendronatın kadınlarda ortalama oralbiyoyararlanımı %0.64’tür. Biyoyararlanım, alendronat standart bir kahvaltıdan yarım saatveya bir saat önce uygulandığında benzer şekilde yaklaşık %0.46 ve %0.39 azalır. Osteoporozçalışmasında alendronat günün ilk öğününden yarım saat önce uygulandığında etkilidir.

Alendronat standart kahvaltı ile veya iki saat sonrasına kadar uygulandığında biyoyararlanım göz ardı edilebilir. Alendronatın kahve veya portakal suyu ile birlikte alınmasıbiyoyararlanımı yaklaşık %60 azaltır.

Sağlıklı gönüllülerde oral prednizon (20 mg, beş gün boyunca günde üç kez) verildiğinde alendronatın biyoyararlammında klinik olarak anlamlı bir değişiklik meydana gelmemiştir(ortalama artış %20 ile %44 arasındadır).

Dağılım:

Sıçanlarda yapılan çalışmalar, alendronatın 1 mg/kg intravenöz uygulamasını takiben geçici olarak yumuşak dokulara dağıldığını göstermektedir. Fakat daha sonra hızlıca tekrarkemiklere dağılır veya idrarla atılır. Dağılımın ortalama sabit durum hacmi kemiklerde yaygınolup insanlarda en az 28 litredir. Terapötik oral dozu takiben ilacın plazmadakikonsantrasyonu analitik olarak belirlenebilirlikten uzaktır (<5 ng/ml). İnsan plazmasındaproteinlere bağlanma yaklaşık %78’dir.

Biyotransformasvon:

Alendronatın insanlarda veya hayvanlarda metabolize olduğuna dair hiç bir kanıt yoktur. Eliminasvon:

Alendronatın [¹⁴C] intravenöz uygulamasını takiben, radyoaktivitenin yaklaşık %50’si 72 saat içinde idrardan atılır ve feçeste çok az veya hiç radyoaktivite bulunmaz. Tek bir 10 mgintravenöz dozu takiben alendronatın böbreklerden klerensi 71 ml/dak’dır ve sistemik klerens200 ml/dak’yı geçmemektedir. Plazma konsantrasyonu intravenöz uygulamayı takiben altı saatiçerisinde %95’ten fazla düşmüştür. Alendronatın iskeletten serbest kalmasını yansıtanterminal yarılanma ömrünün insanlarda on seneyi aştığı tahmin edilmektedir. Alendronatınsıçanların böbreklerinde asidik veya bazik taşıma sistemleriyle atılmadığı, bu nedenleinsanlarda diğer ilaçların atılımıyla etkileşmediği düşünülmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Klinik öncesi çalışmalarda ilacın kemiklerde depolanmadığı ve idrarla atıldığı gösterilmiştir. Hayvanlarda 35 mg/kg kümülatif intravenöz dozlarda, kronik ilaç verilmesinde kemikdoygunluğu kanıtı görülmemiştir. Klinik bilgi mevcut olmasa da, hayvanlarda olduğu gibiböbrek fonksiyonlarındaki yetersizliğin hastalarda alendronatın böbrekler yoluylaeliminasyonunu azaltacağı düşünülmektedir. Bundan dolayı böbrek fonksiyon yetersizliğiolan hastalarda alendronatın kemikte daha fazla birikmesi beklenebilir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi verileri geleneksel güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, tekrarlı doz toksisite çalışmaları, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanarak insanlardaspesifik bir tehlike durumu olmadığını açığa çıkarmıştır. Sıçanlarda yapılan çalışmalaralendronat tedavisinin doğum sırasında annelerde hipokalsemi ile ilişkili güç doğuma nedenolduğunu göstermiştir. Sıçanlarda yüksek dozlarda yapılan çalışmalarda fetal kemikleşmenintamamlanamaması insidansında artış gösterilmiştir. İnsanlarla ilişkisi bilinmemektedir.