5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan bifosfonat ve kalsiyum

kombinasyonu

ATC kodu: M05BB03

BONEX-D iki ayrı etkin madde içeren (alendronat sodyum trihidrat ve kolekalsiferol (vitamin D3)) bir bileşik tablettir.

Etki mekanizması

Alendronat

Alendronat sodyum bir bifosfonat olup kemik oluşumuna direkt etki etmeden osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Klinik öncesi çalışmalar, alendronatın seçici olarak aktifrezorpsiyon bölgelerine yerleştiğini göstermiştir. Osteoklast aktivitesi inhibe edilmiştir, fakatosteoklastlann bağlanması veya istihdamı etkilenmemektedir. Alendronat tedavisi sırasındakemik yapılanması normal kalitesinde devam etmektedir.

Kolekalsiferol (D3 vitamini)

D3 vitamini deride, 7-dehidrokolesterolün ultraviyole ışınlarla vitamin Ü3’e dönüşümüyle üretilir. Yeterli güneş ışığından yoksun olan durumlarda, D3 vitamini esansiyel bir diyetbesinidir. D3 vitamini, karaciğerde 25-hidroksivitamin Ö3’e dönüştürülür ve gerekli olana kadardepo edilir. Böbreklerde aktif, kalsiyum mobilize eden hormon 1,25-dihidroksivitamin Ü3’e(kalsitriol) dönüşüm sıkı bir şekilde düzenlenmiştir. 1,25-dihidroksivitamin Ü3’ün ana etkisi,hem kalsiyumun hem de fosfatın barsaktan emilimini artırmak, hem de serum kalsiyumu,böbreklerden kalsiyum ve fosfat atılımım, kemik yapımını ve yıkımını düzenlemektir.

D3 vitamini normal kemik yapımı için gereklidir. D vitamini yetersizliği hem güneş ışığı alımı hem de gıdalarla alım yetersiz olduğunda ortaya çıkar. Bu yetersizlik negatif kalsiyum dengesi,kemik kaybı ve iskelet kırığı riskinde artışla ilişkilidir. Ciddi olgularda, D vitamini eksikliğisekonder hiperparatiroidi, hipofosfatemi, proksimal kas güçsüzlüğü ve osteomalaziye yolaçarak, osteoporozlu kişilerde düşme ve kırık riskini daha da artırır. D vitamini katkısı buriskleri ve sonuçlarını azaltır.

Osteoporoz; kalça veya omurganın kemik mineral yoğunluğunun (KMYKMY) normal genç popülasyondaki ortalama değere göre 2.5 standart sapma (SS) aşağısında veya KMYKMY’denbağımsız olarak düşük eneıjili kınk (stres kırığı) şeklinde tanımlanmaktadır.

Alendronat 70 mg/ Vitamin D3 2800IU Çalışmaları

682 osteoporotik postmenopozal kadının (başlangıçta serum 25-hidroksivitamin D: ortalama, 56 nmol/1 [22.3 ng/ml]; aralık, 22.5-225 nmol/1 [9-90 ng/ml) dahil olduğu çok uluslu 15 haftalıkbir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada, alendronat 70 mg/vitamin D3 2800 IU kombinasyonununD vitamini durumuna etkisi kanıtlanmıştır. Haftada bir kez daha düşük yitilikte alendronat 70mg/vitamin D3 2800 IU kombinasyonu (n=350) ya da alendronat 70 mg (n=332) alan hastalardaek olarak D vitamini desteği yapılması engellenmiştir. 15 haftalık tedaviden sonra ortalamaserum 25-hidroksivitamin D seviyeleri alendronat 70 mg/vitamin D3 2800 IU kombinasyongrubunda (%26) belirgin bir şekilde daha yüksek olup (56 nmol/1 [23 ng/ml]), alendronatgrubunda (46 nmol/1 [18.2 ng/ml])’dir. D vitamini yetmezliği olan hastaların yüzdesi 15 haftaboyunca (serum 25-hidroksivitamin D<37.5 nmol/1 [<15 ng/ml]), alendronat 70 mg/vitamin D32800 IU kombinasyon grubunda belirgin bir şekilde azalırken (%62.5), sadece alendronat ilekarşılaştırıldığında sırasıyla %12’ye karşı %32’dir. D vitamini yetmezliği olan hastalarınyüzdesi (serum 25- hidroksivitamin D<22.5 nmol/1 [<9 ng/ml]), alendronat 70 mg/vitamin D32800 IU kombinasyon grubunda belirgin bir şekilde azalırken (%92), sadece alendronat ilekarşılaştırıldığında (sırasıyla %1’e karşı %13)’tür. Bu çalışmada 15. haftada alendronat 70 mg/vitamin D3 2800 IU kombinasyon grubunda (n=75) D vitamini yetmezliği olan hastalardaortalama 25-hidroksivitamin D seviyeleri 22.5 ile 37.5 nmol/1 [9 ila <15 ng/ml ]’den 30 nmol/1(12.1 ng/ml) ile 40 nmol/1 (15.9 ng/ml)’ye artmıştır.

15. haftada yalnızca alendronat grubunda (n=70) tabandaki 30 nmol/1 (12.0 ng/ml)’den 26 nmol/1 (10.4 ng/ml)’ye düşmüştür. İki grup arasında ortalama serum kalsiyum, fosfat veya 24saatlik idrar kalsiyumunda herhangi bir farklılık görülmemiştir.

Alendronat çalışmaları

Osteoporozlu menopoz sonrası kadınlarda yapılan bir yıllık çok merkezli çalışmada alendronat haftada bir kez 70 mg (n=519) ve alendronat 10 mg/gün (n=370)’in terapötik olarak eşdeğerolduğu kanıtlanmıştır. Lumbar omurgalardaki başlangıçtan KMY itibaren KMY’de bir yıldakiortalama artış; haftada bir kez 70 mg grubunda %5.1 (%95 GA: 4.8, %5.4) ve günlük 10 mggrubunda %5.4 (%95 GA; %5.0-5.8)’tır. Ortalama KMY artışı ardışık olarak haftada bir 70 mggrubunda ve günde bir kez 10 mg grubunda, femur boynunda %2.3 ve %2.9, kalçanın tümünde%2.9 ve %3.1’dir. Diğer iskelet kısımlarında da KMY artışı her iki tedavi grubunda dabenzerdir.

Menopoz sonrası kadınlarda alendronatın kemik kütlesi ve kırıklara etki etme insidansı iki adet benzer şekilde dizayn edilmiş (N=994) başlangıç etkililik çalışmasında ve kınk müdaheleçalışmasında (Fracture Intervention Trial (FİT): N=6,459) araştırılmıştır.

Başlangıç etkililik çalışmasında alendronat 10 mg/gün ile ortalama KMY artışı plaseboya göreceli olarak 3 yıl içerisinde omurga’da %8.8, femur boynunda %5.9 ve femur başında%7.8’dir. Aynı zamanda toplam KMY de belirgin şekilde artmıştır. Plaseboya karşıalendronatla tedavi edilen hastaların bir veya daha fazla kınk deneyimi olanlarında %48oranında azalma (alendronat %3.2 ve plasebo %6.2) görülmüştür. Bu çalışmaların 2 yıllıkuzatmasında omurga ve femur başındaki KMY artmaya devam etmiş ve femur boynu ve toplamvücut KMY’si aynı kalmıştır.

FİT çalışması günlük alendronat kullanılarak (iki yıl boyunca günde 5 mg ve ek olarak çalışılan bir veya iki yılda günde 10 mg) yapılan iki plasebo-kontrollü çalışmadır:

• FİT 1: En az başlangıç vertebral (kompresyon) kırığı olan 2,027 hastada 3 yıllık bir çalışmayapılmıştır. Bu çalışmada günlük verilen alendronat, 1 ve daha fazla yeni vertebral kırıkoluşma riskini %47 azaltmıştır (alendronat %7.9 ve plasebo %15.0). Ek olarak kalça kırığı(%1.1’e karşı %2.2) insidansında istatistiksel bir azalma (%51) görülmüştür.

• FİT 2: Kemik kütlesi düşük olan, fakat başlangıçta vertebral kırığı olmayan 4,432 hastada4 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada osteoporotik kadınların (yukarıdakiosteoporoz tanımlamasına karşılık gelen global popülasyonun %37’si) oluşturduğu altgrubun analizinde kalça kırığı insidansında (alendronat %1.0 ve plasebo %2.2, azalmaoranı %56) belirgin bir farklılık gözlenmiştir. Ayrıca 1 ve daha fazla vertebral kırıkinsidansında (%2.9’ a karşı % 5.8) azalma (%50) gözlenmiştir.

Laboratuvar test sonuçları

Klinik çalışmalarda günde 10 mg alendronat alan hastaların %18 ve %10’unda ve plasebo alan hastaların %12 ve %3’ünde ardışık olarak serum kalsiyum ve fosfatında asemptomatik ve geçiciazalmalar gözlenmiştir. Bununla birlikte her iki tedavi grubunda, serum kalsiyumundaazalmaların insidansı [<8.0 mg/dl (2.0 mmol/1)] ve serum fosfatında azalmaların insidansı [<2.0 mg/dl (0.65 mmol/1)] ile benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Alendronat

Emilim:

Alendronatın ortalama oral biyoyararlanımı 5 mg’dan 70 mg’a kadar olan doz aralığında, bir gecelik açlıktan sonra ve standart bir kahvaltıdan iki saat önce alındığında, intravenöz (IV)referans doza oranla kadınlarda %0.64 olmuştur. Erkeklerdeki oral biyoyararlanım (%0.6)kadınlardakiyle benzer bulunmuştur. Standart bir kahvaltıdan bir saat veya yanm saat öncealendronat uygulandığında biyoyararlanım benzer şekilde yaklaşık %0.46 ve %0.39 azalır.Osteoporoz çalışmalarında, alendronat günün ilk öğününden (yiyecek veya içecek) en az 30dakika önce uygulandığında etkilidir.

BONEX-D (70 mg/2800 IU) kombinasyon tabletlerdeki alendronat içeriği, alendronat 70 mg tabletler ile biyoeşdeğerdir.

Alendronat standart bir kahvaltı ile veya kahvaltıdan 2 saat sonra uygulandığında biyoyararlanım çok düşüktür. Alendronat kahve veya portakal suyu ile uygulandığındabiyoyararlanım yaklaşık %60 düşer.

Sağlıklı kişilerde oral prednizon (20 mg günde üç kez, 5 gün boyunca) alendronatın oral biyoyararlammında klinik olarak anlamlı bir değişiklik meydana getirmemiştir (ortalama artışoranı %20 ile %44).

Dağılım:

Sıçanlardaki çalışmalar, alendronatın 1 mg/kg IV uygulamasını takiben geçici olarak yumuşak dokulara dağıldığını, sonra hızla tekrar kemiklere dağıldığını ya da idrarla atıldığınıgöstermektedir. İnsanlarda kemik dışında ortalama kararlı durum dağılım hacmi en az 28 l’dir.Analitik incelemede, terapötik oral dozlan takiben, plazmada alendronat konsantrasyonları çokdüşüktür (5 ng/ml’den düşük). İnsan plazmasında proteinlere bağlanma oranı yaklaşık %78’dir.

Bivotransformasyon:

İnsanda ya da hayvanda alendronatın metabolize olduğunu gösteren hiç bir kanıt yoktur. Eliminasvon:

[¹⁴C] alendronatın tek IV dozundan sonra radyoaktivitenin yaklaşık %50’si 72 saat içinde idrarla atılır ve feçeste ya çok küçük bir radyoaktivite geri kazanılır ya da hiç geri kazanılmaz.Alendronatın 10 mg IV tek dozunu takiben, renal klerensi 71 ml/dak. olmuş ve sistemik klerensi200 ml/dak.’yı aşmamıştır. IV uygulamayı takiben 6 saat içinde plazma konsantrasyonları%95’ten daha fazla azalmıştır. İnsanlarda terminal yanlanma ömrünün 10 yılı aştığıhesaplanmıştır ve bu, alendronatın iskeletten serbest bırakıldığını ortaya koymaktadır.Alendronat sıçanların böbreklerinde asidik veya bazik taşıma sistemi yoluyla atılmaz ve bunedenle insanlarda bu yolla atılan diğer ilaçlarla etkileşime geçmesi beklenmez.

Kolekalsiferol

Emilim:

Erkek ve kadın sağlıklı erişkin bireylerde alendronat 70 mg/ vitamin D3 2800 IU kombinasyonunun gece boyu açlığı sonrası standart bir yemekten iki saat önce uygulanmasınıtakiben, D3 vitamini (endojenöz D3 vitamini seviyeleri için ayarlanmayan) için serum-konsantrasyonu zaman eğrisinin altındaki ortalama alan (EAAo-i20sa) 296.4 ng.sa/ml olarakbulunmuştur. D3 vitamininin ortalama maksimum serum konsantrasyonu (C_mak_S) 5.9 ng/ml vemaksimum serum konsantrasyonuna ulaşmak için geçen medyan süre (T_maks) ise 12 saatbulunmuştur. Tek başına uygulanan 2800 IU D3 vitamininin biyoyararlanımı, BONEX-D’deki2800 IU D3 vitamininin biyoyararlanımı ile benzerdir.

Dağılım:

Emilimi takiben D3 vitamini, şilomikronların bir parçası olarak kana geçer. D3 vitamini depolandığı başlıca form olan 25-hidroksivitamin D3’e metabolize olduğu karaciğere hızla,dağılır. Daha az miktarları, daha sonra dolaşıma salınmak üzere D3 vitamini şeklindedepolandığı adipoz doku ve kas dokusuna dağılır. Dolaşımdaki D3 vitamini, D vitaminibağlayan proteine bağlanır, i

Bivotransformasyon:

D3 vitamini karaciğerde hızla hidroksilasyon ile 25-hidroksivitamin D3’e metabolize olur ve sonra böbreklerde biyolojik olarak aktif formu olan 1,25-dihidroksivitamin D3’e metabolizeolur. Sonraki hidroksilasyon, eliminasyondan önce görülür. D3 vitamininin az bir oranıeliminasyondan önce glukuronidasyona uğrar.

Eliminasvon:

Radyoaktif D3 vitamininin sağlıklı gönüllülere uygulandığında, 48 saat sonra radyoaktivitenin ortalama üriner atılımı %2.4 ve 4 gün sonra radyoaktivitenin ortalama fekal atılımı %4.9olmuştur. Her iki durumda da, atılan radyoaktivitenin hemen hepsi ana ilacın metabolitleridir.

Alendronat 70 mg / vitamin D3 2800IU kombinasyonunun oral bir dozunu takiben serumdaki D3 vitamininin ortalama yanlanma ömrü yaklaşık 24 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Klinik öncesi çalışmalar, kemikte tutulan alendronatın hızlıca idrarla atıldığını göstermektedir. Hayvanlarda 35 mg/kg’a kadar kümülatif IV dozlan ile yapılan kronik doz uygulamasındansonra kemikteki tutulmanın doygunluğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Klinikbilginin olmamasına rağmen, hayvanlarda olduğu gibi alendronatın böbrek yoluyla atılımınm,zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda azaltılacağı olasıdır. Bu nedenle, kemiktekialendronatın biraz daha fazla birikmesi, zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda beklenebilir(bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Alendronat ve kolekalsiferol kombinasyonu ile herhangi bir klinik dışı çalışma yapılmamıştır.

Alendronat

Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelin değerlendirildiği geleneksel çalışmalara dayanarak insanlar içinherhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır. Sıçanlarla yapılan çalışmalar, hamilelik sırasındaalendronat ile yapılan tedavinin, doğum sırasında dişilerde hipokalsemiye bağlı olan distosiyeneden olduğunu göstermiştir. Çalışmalarda yüksek dozlar verilen sıçanlarda, tamamlanmamışfötal kemikleşme insidansında artış görülmüştür. İnsanlara olan uygulanabilirliğibilinmemektedir.

Kolekalsiferol

İnsan terapötik dozu aralığından daha yüksek dozlarla yapılan hayvan çalışmalannda üreme toksisitesi gözlenmiştir.