5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX32

Etki mekanizması:

Bortezomib bir proteazom inhibitörüdür. Memeli hücrelerindeki 26S proteazomun kimotripsin benzeri aktivitesini spesifik olarak inhibe etmek üzere tasarlanmıştır. 26Sproteazom, ubikitinlenmiş proteinleri degrade eden büyük bir protein kompleksidir. Ubikitin-proteazom yolakları, spesifik proteinlerin intrasellüler konsantrasyonunun regülasyonunda,dolayısıyla hücrelerin içindeki homeostazın sürdürülmesinde temel bir rol oynar. 26Sproteazomun inhibisyonu, hedeflenmiş proteolizi önler ve hücre içindeki çoklu sinyalkaskatını (dizisini) ve etkileyerek nihayetinde kanser hücrelerinin ölümüne yol açar.

Bortezomib proteazom için ileri derecede selektiftir. Bortezomib 10 mikroM konsantrasyonda, geniş bir seri reseptör ve proteazdan hiçbirini inhibe etmez ve proteazomiçin tercih edilebilen bir sonraki enzimden 1500 defa daha spesifiktir. Proteazominhibisyonunun kinetiği in vitro olarak değerlendirilmiş ve bortezomibin proteazominhibisyonunun geri dönüşümlü olduğunu gösterir şekilde proteazomdan 20 dakikalık bir tı/2süresi ile disosiye olduğu gösterilmiştir.

Bortezomib ile oluşturulan proteazom inhibisyonunun kanser hücrelerini, aralarında hücre siklusunda progresyonu ve nükleer faktör kappa B’yi (NF-kB) kontrol eden düzenleyiciproteinleri değiştirmek de olmak üzere (bununla kısıtlı olmaksızın) bir dizi yoldan etkiler.Proteazom inhibisyonu hücre siklusunda durma ve apopitozla sonuçlanır. NF-kB,tümörogenezis için aralarında hücre gelişimi ve sağ kalımı, anjiyogenezis, hücre-hücreetkileşimi ve metastaz gibi birçok açıdan aktive olması gereken bir transkripsiyon faktörüdür.Myelomda bortezomib myeloma hücrelerinin kemik iliğinin mikro çevresi ile etkileşimyeteneğini etkilemektedir.

Yapılan deneylerde, bortezomibin çeşitli kanser hücresi tiplerine karşı sitotoksik olduğu ve kanser hücrelerinin proteazom inhibisyonunun pro-apoptotik etkilerine normal hücrelerdendaha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Bortezomib klinik dışı tümör modellerinde, multiplmyelom da dahil olmak üzere tümör büyümesinde in vivo olarak azalmaya neden olur.

In vitro, ex vivo ve hayvan modellerinden alman veriler; bortezomibin osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini arttırdığı ve osteoklast fonksiyonunu inhibe ettiğinigöstermektedir. Bu etkiler bortezomib ile tedavi edilen ilerlemiş bir osteolitik hastalığı olanmultipl myelom hastalarında gözlemlenmiştir.

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomda klinik etkililik

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom hastalarında melfalan (9 mg/m²) ve prednizon (60 mg/m²) ile kombinasyon halinde uygulanan Bortezomib (intravenöz yolla enjekte edilen

1,3 mg/m²) melfalan (9 mg/m²) ve prednizona (60 mg/m²) kıyasla progresyona kadar geçen sürede (TTP) iyileşme sağlayıp sağlamadığını belirlemek için 682 hastayı içeren birprospektif Faz III, uluslararası, randomize (1:1), açık etiketli klinik çalışma (VISTA)yürütülmüştür. Tedavi maksimum 9 döngü (yaklaşık olarak 54 hafta) uygulanmıştır vehastalık progresyonu veya kabul edilemez düzeyde toksisite görüldüğünde erken kesilmiştir.Çalışmadaki hastaların ortalama yaşı 71, %50’si erkek, %88’i beyaz ırktandır ve hastalar içinmedyan Kamofsky performans durumu skora 80’dir. Hastalar vakaların %63/%25/%8’indeIgG/IgA/Hafif zincir miyelomu, 105 g/L medyan hemoglobin ve 221,5 x 10⁹/1 medyantrombosit sayımına sahiptir. Benzer oranlarda hasta < 30 ml/dak (her kolda %3) kreatininklerensine sahiptir.

Önceden belirlenen ara analiz zamanında, birincil son nokta olan progresyona kadar geçen süre karşılanmıştır ve M+P kolundaki hastalara Vc+M+P tedavisi sunulmuştur. Medyan takipsüresi 16,3 aydır. Nihai sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresi ilegerçekleştirilmiştir. Bortezomib tabanlı rejimler dahil olmak üzere takip eden tedavilererağmen Vc+M+P tedavi grubu lehine istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım yarangözlenmiştir (HR=0,695; p=0,00043). Vc+M+P tedavi grubu için medyan sağkalım 56,4 ay,buna karşılık M+P tedavi grubu için 43,1 aydır. Etkililik sonuçlan Tablo 6’da sunulmuştur.

Tablo 6: VISTA çalışmasında nihai sağkalım güncellemesini takiben etkililik sonuçları

^a Kaplan-Meier tahmini.

^b Tehlike oram tahmini katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox orantılı tehlike modeli temelinde hesaplanmıştır: (3₂- mikroglobülin, albümin ve bölge, l’den az bir tehlike oram VMP için bir avantajgöstermektedir.

^cp₂-mikroglobülin, albümin ve bölge katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış katmanlı log-rank testi temelinde nominal p-değeri

^d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden Yamt Oram (CR + PR) için p- değeri

^e Yamt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastalan içerir ^f CR = Tam Yamt; PR = Kısmi Yamt. EBMT kriterleri⁸Sekretuar hastalığı olan bütün hastalar

*Sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresine dayanmaktadır. CI = Güven Aralığı C1 = Güven aralığı

Nükseden veya refrakter multipl miyelomda klinik etkililik

Bortezomibin (intravenöz yolla enjekte edilen) güvenlilik ve etkinliği önerilen 1,3 mg/m² dozda 2 çalışmada değerlendirilmiştir: daha önce 1-3 tedavi almış hastalığı nükseden veyarefrakter multipl miyelom olan 669 hastada deksametazona karşı bir Faz III randomize,karşılaştırmalı çalışma (APEX) ve daha önce en az 2 tedavi basamağı almış ve en sontedavisinde progresyon gösteren, hastalığı nükseden veya refrakter multipl miyelom olan 202hastada bir Faz II tek kollu çalışma.

Faz III çalışmada, daha önce 1 basamak tedavi almış olan hastalar dahil olmak üzere tüm hastalarda deksametazon ile tedaviye (bkz. Tablo 7) kıyasla Bortezomib ile tedavi,progresyona kadar geçen sürede önemli anlamlı uzamaya yol açmış, sağkalımı anlamlı ölçüdeuzatmış ve anlamlı ölçüde daha yüksek yanıt oranı sağlamıştır. Önceden planlanan araanalizin bir sonucu olarak, veri izleme kurulunun tavsiyesi ile deksametazon koludurdurulmuştur ve deksametazona randomize edilmiş bütün hastalara hastalık durumunabakılmaksızın Bortezomib tedavisi verilmiştir. Bu erken geçiş nedeniyle, sağ kalan hastalariçin ortalama takip süresi 8,3 aydır. Önceki son tedavilerine refrakter ve refrakter olmayanhastalarda, Bortezomib kolunda genel sağkalım anlamlı ölçüde daha uzun ve yanıt oranıanlamlı ölçüde daha yüksektir.

Kaydolan 669 hastadan 245’i (%37) 65 yaş ver üzeridir. Yaştan bağımsız olarak Bortezomib için yanıt parametrelerinin yanı sıra TTP önemli ölçüde daha iyi kalmıştır. Başlangıçtaki p2-mikroglobülin düzeylerine bakılmaksızın, bütün etkililik parametreleri (progresyona kadargeçen sure ve genel sağkalımın yanı sıra yanıt oranı) Bortezomib kolunda anlamlı olarakiyileşmiştir.

Faz II çalışmasının refrakter popülasyonunda, yanıtlar bağımsız bir inceleme kurulu tarafından belirlenmiştir ve yanıt kriterleri Avmpa Kemik İliği Transplant Gmbununkriterleridir. Kaydolan bütün hastaların ortalama sağkalımı 17 aydır (<1 ila 36 + ayaralığında). Bu sağkalım benzer bir hasta popülasyonu için danışman klinik araştırmacılarınbeklediği altı ila dokuz aylık ortalama sağkalımdan daha uzundur. Çok değişkenli analizegöre, yanıt oranı miyelom türü, performans durumu, kromozom 13 delesyon durumu veyaönceki tedavilerin sayısı veya türünden bağımsızdır. Daha önce 2 ila 3 tedavi rejimi alanhastalar %32 (10/32) ve daha önce 7’den fazla tedavi rejimi alan hastalar %31 (21/67) yanıtoranına sahiptir.

^a Tedavi Amaçlı (ITT) popülasyon

^b katmanlı log rank testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanını hariç

tutar p<0,0001 ^c Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan ve çalışma tıbbi ürününden en az 1 doz almış hastalan içerir ^d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmamın hariç tutar*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = geçerli değildir,

NE = hesaplanmamıştır

TTP-İlerleme Süresi (Progresyona kadar geçen süre)

CI = Güven Aralığı

Vc = BORCADE; Deks = deksametazon CR = Tam Yanıt; nCR- Tama yakın yanıtPR = Kısmi Yanıt; MR-.Minimum yanıt

Faz II çalışmasında, tek başına Bortezomib ile tedaviye optimum yanıt elde edilemeyen hastalar BORCADE ile birlikte yüksek doz deksametazon alabilmiştir. Protokol hastalanntek başına Bortezomib’e optimumdan daha düşük yanıt vermeleri durumunda deksametazonalmalarına olanak sağlamıştır. Değerlendirilebilen toplam 74 hastaya Bortezomib ilekombinasyon halinde deksametazon uygulanmıştır. Hastalann %18’i kombinasyon tedavi ileyanıta ulaşmış veya daha iyi yanıta (MR(%11) veya PR’ye (%7) ulaşmıştır.

Relaps yaşamış/refrakter multipl miyelom hastalannda subkütan Bortezomib uygulaması ile klinik etkililik

Bir açık etiketli, randomize, Faz III şdeğerlik çalışmasında, Bortezomib’in subkütan uygulaması ile intravenöz uygulamasının etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Bu

çalışma 8 döngü boyunca subkütan veya intravenöz yolla 1.3 mg/m² Bortezomib almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş 222 relaps yaşamış/refrakter multipl myelom hastasınıiçermiştir. Tek başına Bortezomib ile 4 siklustan sonra tedaviye optimum bir yanıt vermemiş(Tam Yanıttan [CR] az) hastaların, Bortezomib uygulama gününde ve takip eden günde 20mg deksametazon almasına izin verilmiştir. Başlangıçta Evre > 2 periferik nöropati veyatrombosit sayısı <50,000/mikroL olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Toplam 218 hastayanıt için değerlendirilebilir nitelikteydi.

Bu çalışma, her iki grupta %42 ile subkütan ve intravenöz yollan için tek başına Bortezomib ajanının 4 döngüsünden sonra yanıt oranı için eşdeğerlik (CR+PR) birincil amacınıkarşılamıştır. Aynca, ikincil yamtla ilgili veya olaya kadar geçen süre ile ilgili sonlamınnoktalan, subkütan ve intravenöz uygulaması açısından tutarlı sonuçlar sergilemiştir (Tablo8).

Tablo 8: Bortezomib’in subkütan ve intravenöz uygulamalannı karşılaştıran etkililik

analizlerinin özeti

BORTEZOMİB intravenöz kolu BORTEZOMİB subkütan kolu

^a p-değeri SC kolunun IV kolundaki yanıt oranının en az %60’ını koruduğu eşdeğerlik hipotezi içindir.

^b Çalışmaya 222 hasta kaydolmuştur; 221 hasta BORCADE ile tedavi edilmiştir ^c Tehlike oranı tahminleri katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox modeli temelindehesaplanmıştır: ISS evreleme ve önceki alman tedavi basamaklarının sayısı.^d Log sıra testi basamaklandırma faktörleri için ayarlanmıştır: ISS evreleme ve öncekialınan tedavi basamaklarının sayısı.^e Medyan takip süresi 11,8 aydır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Kreatinin klerensi 50 ml/dakikadan yüksek olan 11 multipl myelomlu hastaya 1 mg/m² ve 1,3 mg/m² dozlarında intravenöz bolus uygulamadan sonra bortezomibin ortalama ilk-dozmaksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla, 57 ve 112 ng/ml’dir. Bunu izleyen dozlarda,ortalama maksimum gözlenmiş konsantrasyonlar, 1 mg/m² dozu için 67-106 ng/ml ve 1,3mg/m² dozu için 89-120 ng/ml arasında bulunmuştur.

Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak (intravenöz gmpta n=14 ve subkütan grupta n=17) çoklu doz uygulamasından sonratotal sistemik maruziyet (EAA_son) subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğer olarakbulunmuştur. Subkütan uygulama sonrası C_maks değeri (20,4 ng/ml) intravenöz uygulamasonrası elde edilenden (223 ng/ml) daha düşüktü. EAA_son için geometrik ortalama oranı 0,99ve %90 güven aralıkları %80,18 ve % 122,80 idi.

Dağdım:

Bortezomibin multipl myelom hastalarında 1,0 mg/m² ve 1,3 mg/m²’lık tek veya tekrarlanan intravenöz dozlarından sonra ortalama dağılım hacmi 1659-3294 litre arasındadır. Bu,bortezomibin periferik dokularda yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Bortezomibininsan plazma proteinlerine bağlanma oranı 0,01 ile 1,0 mcg/mllik konsantrasyon aralığındaortalama %82,9 olarak saptanmıştır. Plazma proteinlerine bağlı bortezomib fraksiyonukonsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomlan ve insan cDNA-eksprese sitokrom P450 izozimleri ile yapılan in vitro araştırmalar, bortezomibin birincil olarak sitokrom P450, 3A4, 2C19 ve 1A2enzimleri aracılığıyla oksidatif olarak metabolize edildiğini göstermektedir. BortezomibinCYP 2D6 ve 2C9 enzimleri ile metabolizması ikincildir. Majör metabolik yolak, daha sonrahidroksilasyonla çeşitli metabolitlere dönüşen, deboronize edilmiş 2 metabolit oluşturmayayönelik deboronasyondur. Deboronize edilmiş bortezomib metabolitleri 26S proteazominhibitörleri olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Bortezomibin multipl dozlarından sonraki ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (t m) 40 ile 193 saat arasında değişmektedir. Bortezomib ilk dozu, izleyen dozlardan daha hızlı elimineedilmektedir. İlk doz olarak 1,0 mg/m² ve 1.3 mg/m² dozlarında uygulandığında ortalamatoplam vücut klerensleri sırasıyla 102 ve 112 1/saat olmuştur. İzleyen dozlarda 1,0 mg/m² ve

1.3 mg/m² dozlarında uygulandığında ise ortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla 15-321/saat ile 18-32 1/saat arasında değişmiştir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak çoklu doz uygulamasından sonra total sistemik maruziyet (EAA_son) subkütan veintravenöz uygulama için eşdeğer olarak bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin bortezomibin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri, prim er olarak solid tümörü ve çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan 61 hastayı içeren bir faz Içalışmasının ilk tedavi siklusunda 0,5 ila 1,3 mg/m² aralığındaki değişen dozlarda bortezomibkullanılarak değerlendirilmiştir.

Hastalar, normal karaciğer fonksiyonlarına sahip ve hafif şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarla karşılaştırıldığında bortezomibin doza göre normalleştirilmiş bortezomibEAA değerlerinde değişme görülmedi. Buna rağmen orta şiddetli veya şiddetli karaciğeryetmezliği bulunan hastalarda doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerlerindeyaklaşık % 60’lık bir artış görülmüştür. Orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliğibulunan hastalarda düşük bir başlama dozu önerilmektedir ve bu hastalar yakından takipedilmelidir (bkz bölüm 4.2 ve Tablo 2).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi (CrCL) değerlerine göre aşağıdaki şekilde gruplara ayrılmış olan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde bir farmakokinetik çalışmagerçekleştirilmiştir. Normal (CrCL >60 ml/dak/1,73 m², n=12), Hafif (CrCL=40-59ml/dak/1,73 m², n=10), Orta seviyeli (CrCL=20- 39 ml/dak/1,73 m², n=9) ve Ağır (CrCL <20 ml/dak/1,73 m², n=3). Doz uygulamaları diyaliz uygulamasından sonra gerçekleştirilen birgrup diyaliz hastası (n=8) da çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalara haftada iki defa intravenözyolla 0,7 ila 1,3 mg/m² seviyesinde bortezomib uygulanmıştır. Bortezomibe maruz kalım(doza göre normalize edilmiş EAA ve Cmaks) tüm gmplarda karşılaştırabilir nitelikteydi (bkzbölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bortezomib, değerlendirilen en düşük doz olan 3,125 mcg/mlTik düşük dozlarda Çin hamsteri över hücrelerinin kullanıldığı in vitro kromozomal bozukluk testinde klastojenikaktivite (yapısal koromozal bozukluklar) göstermiştir. Bortezomibin in vitro mutajenisitetestinde (Ames testi) ve farelerde in vivo mikronukleus testinde genotoksik olmadığıgörülmüştür.

Sıçan ve tavşanda yapılan gelişimsel toksisite testleri matemal olarak toksik olan dozlarda embriyo- fetal letalite görülmüştür; ancak matemal olarak toksik dozların altındaki dozlardadoğrudan embriyo- fetal letalite görülmemiştir.

Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır fakat genel toksisite çalışmalarında reprodüktif dokuların değerlendirilmesi yapılmıştır. Altı aylık sıçan çalışmasında, hemtestislerde hem de överlerde dejeneratif etkiler gözlenmiştir. Bu yüzden BORCADE’in erkekve dişi fertilitesi üzerinde potansiyel bir etkisi olabilir. Peri ve postnatal gelişimsel çalışmalaryapılmamıştır.

Sıçan ve maymunlarda yapılan multi-siklus genel toksisite çalışmalarında esas olarak etkilenen organ/sistemler arasında şunlar yer almıştır: kusma ve/veya diyare ile sonuçlanacakşekilde gastrointestinal kanal; periferik kan hücrelerinde azalmalar, lenfatik dokuda atrofi vehematopoietik kemik iliği hiposellüleritesi ile sonuçlanacak şekilde hematopoietik organlar;duysal sinir aksonlarını da içerecek şekilde periferal nöropati (maymunlarda, farelerde veköpeklerde); böbreklerde hafif değişiklikler. Tüm bu hedef organlarda tedavi bırakıldığındankısmi ya da tam iyileşme görülmüştür.

İnsanlarda ilişkisi bilinmemesine rağmen, yapılan hayvan çalışmalarına göre bortezomib kan-beyin bariyerinden kısıtlı olarak geçer.

Maymunlarda ve köpeklerde yapılan kardiyovasküler güvenlilikle ilgili farmakoloji çalışmalarında mg/m² bazında önerilen klinik dozların yaklaşık iki ya da üç katı intravenözdozlar kalp hızında artış, kontraktilitede azalma, hipotansiyon ve ölümle ilişkili bulunmuştur.Köpeklerde azalmış kardiyak kontraktilite ve hipotansiyon pozitif inotropik veya pressörajanlarla yapılan akut girişime yanıt vermiştir. Dahası köpek çalışmasında, düzeltilmiş QTaralığında hafif bir artış gözlenmiştir.