5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif Solunum Yolu Hastalıklarında Kullanılan Diğer Sistemik İlaçlar, Metilksantin (pürin türevleri)

ATC Kodu: R03DA04

Teofilin, solunum yolları için bronkodilatör ve antiinflamatuvar etkili bir ilaçtır. Teofilinin bronş düz kaslarını gevşetmesinin mekanizması henüz tam olarak açıklanamamıştır. Ancak fosfodiesteraz (FDE) enzimlerini inhibe ederek hücre içi siklik adenozin monofosfat (cAMP) düzeylerini yükselttiği bilinmektedir. Ayrıca teofilin terapötik doz düzeyindeki konsantrasyonlarda mast hücreleri, bazofil lökositler, eozinofiller ve diğer iltihap hücrelerinden iltihap mediyatörlerinin sentez ve salgılanmasını azaltarak belirgin antiinflamatuvar etki gösterir. Teofilin kalp kasını uyararak ve konjestif kalp yetmezliğinde venöz basıncı düşürerek kalp atım hacmini artırır.

Geniş farmakolojik etki spektrumunun kapsadığı alanlar:

Solunum sistemleri üzerine etkisi:

- Bronş kaslarının ve pulmoner damarların gevşetilmesi

- Mukosiliyer klerens mekanizmasının iyileşmesi

- Mast hücre içindeki medyatörlerin ve diğer iltihap hücrelerinin oluşumunun engellenmesi

- Uyarılmış bronkokonstriksiyonun zayıflatılması

- Erken ve geç faz astmatik reaksiyonun azaltılması

- Diyafram kasılmalarının güçlenmesi

Ekstrapulmoner Etkiler:

- Dispne hissinin azaltılması

- Vasküler dilatasyon

- Düz kasların relaksasyonu (örn. safra kesesi, gastrointestinal trakt)

- Uterus kontraktilitesinin inhibisyonu

- Kalp üzerinde pozitif inotrop ve kronotrop etkileri

- İskelet kaslarının uyarılması

- Diürezin artması

5.2. Farmakokinetik özellikler

: Emilim:

Teofilin ağız yoluyla alındıktan sonra tamamen absorbe edilir. Besinlerle birlikte alınması, hem absorbsiyon hızını hem de oral biyoyararlanımı değiştirebilir.

BRONKOLİN’in maksimal kararlı durum konsantrasyonu (Cmax/ss) aç karnına 4,9 ±1,7 ^g/ml ve besin alındıktan sonra (1 tablet BRONKOLİN almış 18 denek üzerinden yapılan ölçümlere göre) 5,9 ± 1,7 ^g/ml olarak belirlenmiştir.

Dağılım:

Teofilinin bronkodilatör etkisi, serum konsantrasyonu ile ilişkilidir; hesaplanabilir bir yan etki

riski ile birlikte 8-20 p,g/ml serum seviyesinde optimum etki elde edilir. Teofilin 6-10

^g/ml’lik plazma düzeyinde optimal antiinflamatuvar etki sağlamaktadır.

Teofilinin plazma proteinine bağlanması, terapötik konsantrasyon alanında yaklaşık % 60’tır

(yeni doğan bebeklerde ve sirozu olan yetişkinlerde % 40 civarındadır).

Teofilin, kan yoluyla vücudun yağ dokuları hariç tüm bölümlerine yayılır.

Biyotransformasyon:

Teofilinin biyotransformasyonu karaciğerde sitokrom P450 enzim sistemi (CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4) ile gerçekleşir. Ana metabolitler 1,3-dimetil ürik asit (yakl. % 40), 3-metil ksantin (yakl. % 36) ve 1-metil ürik asittir (yakl. % 17). Bunun 3-metil ksantin kısmı farmakolojik olarak aktiftir, ancak teofilinden daha zayıftır.

Eliminasyon:

Teofilinin eliminasyonu, biyotransformasyon yolu ile karaciğerde sitokrom P450 enzim sistemi (CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4) yardımıyla ve renal sekresyon ile gerçekleştirilir. Yetişkinlerde susbstansın yaklaşık % 7-14’ü değişmeden idrar yoluyla atılır. Buna karşılık yeni doğmuş bebeklerde yaklaşık % 50’si kafein formunda elimine edilir.

Hepatik teofilin metabolizması içsel değişkenlikler gösterir; bu yüzden klerens, serum konsantrasyonları, eliminasyon ve yarılanma süreleri farklıdır.

Teofilin klerensi üzerindeki en önemli faktörler (ayrıca bakınız: bölüm 4.2):

- Yaş

- Vücut ağırlığı,

- Beslenme

- Sigara içme alışkanlığı (teofilin, sigara kullananlarda oldukça hızlı metabolize edilir)

- Belirli ilaçların kullanılıyor olması (bakınız: bölüm 4.5)

- Kalp, akciğer, karaciğer rahatsızlıkları ve / veya bu organlardaki işlevsel bozukluklar

- Viral enfeksiyonlar

Böbreklerdeki işlevsel bozukluklar, kısmen farmakolojik aktif teofilin metabolitlerin birikimine yol açabilir. Ayrıca, vücudun fiziksel olarak zorlandığı durumlarda ya da tiroidin fazla çalışması halinde (hipertiroidizm) klerens değeri azalır. Ağır psöriyazis vakalarında ise klerens değeri yükselir.

Eliminasyon hızı öncelikle konsantrasyona bağlıdır. Serum konsantrasyonlarında maksimum terapötik miktar, klerenste doyum etkisi oluşturur; böylelikle çok düşük miktardaki doz yükseltmeleri bile teofilin serum seviyesinin yükselmesine sebep olur.

Teofilinin plazma yarılanma süreleri de büyük farklılıklar gösterir. Bu süre sigara kullanmayanlarda ve başka rahatsızlığı bulunmayan yetişkin astım hastalarında 7-9 saat, sigara kullananlarda 4-5 saat, çocuklarda 3-5 saattir. Yeni doğan bebeklerde, kalp krizi geçirmiş, akciğer rahatsızlığı ve karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda ise plazma yarılanma süreleri 24 saatten fazladır.

Gebelik süresi boyunca teofilinin yayılma hacmi de artabilir, plazma protein bağı ve klerens azalabilir; bu durum istenmeyen etkilerin engellenebilmesi için dozun azaltılmasını gerektirebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut Zehirlenme

Bakınız: Bölüm 4.9

Kronik Zehirlenme

Köpek ve fareler üzerinde yapılan deneylerde kronik zehirlenme ile ilgili herhangi bir bulguya rastlanmamıştır.

Mutajen ve tümör oluşturucu potansiyel

Teofilin, memeli hayvanlarla in-vivo ve in-vitro gerçekleştirilen deneylerde hayvan metabolizmalarında mutajen etki göstermemiştir. Pozitif in-vitro bulgular, deneylerde memeli hayvanların metabolizmaları ile bağlantı kurulmadan tanımlanmıştır. İn-vivo şartlar altında teofilinin oldukça hızlı demetilasyona uğradığı bilindiğinden, bu in-vitro sonuçlar insanlar için amaca uygunluk göstermezler. Teofilinin tümör yapıcı potansiyeli hakkında hayvanlar üzerinde uzun süreli araştırmalar yapılmamıştır.

Üreme toksisitesi

Teofilin, kordon kanında maternal serumda ulaştığı konsantrasyona ulaşır. Araştırmalar, 0,6-0,89 süt/plazma oranı olduğunu göstermektedir. Bu durum çocuk-klerens oranı ve annenin serum seviyesine bağlı olarak, emzirilen bebekte birikim için yeterli olabilir.

Teofilin’in farelerde, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etkilere sebebiyet verdiği bildirilmiştir. Farelerde, karın boşluğunda hem damak yarığına hem de ayak parmaklarında deformasyonlara sebep olmuştur. Ayrıca, teofilinin yüksek bir yatkınlıkla kardiyovasküler deformasyonlara yol açtığı konusunda bulgular bulunmaktadır.