Uyarılar

Uyarılar:

İskelet kasına etkileri:

Atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda miyalji bildirilmiştir.

CADUET’in atorvastatin bileşeni diğer statinlerle olduğu gibi nadiren kreatin fosfakinaz değerlerinde-normal üst limitin (NÜS) 10 katından fazla artış İle seyreden ağrısı ve kas güçsüzlüğü ile tanımlanan miyopatiye neden olur. Siklosporin ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri (öm klaritromisin, itrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri) gibi belli ilaçların atorvastatinin yüksek dozları ile birlikte kullanılması miyopati/ rabdomiyoliz riskini artırır.

Bahsi geçen ürünlerle eş zamanlı atorvastatin kullanımı durumunda düşük başlangıç ve devam dozları dikkate alınmalıdır. Yaygın miyalji, kas hassasiyeti veya güçsüzlüğü veya kreatin fosfokinaz (CPK) değerlerinde belirgin artış olan herhangi bir hastada miyopati göz önüne alınmalıdır. Hastalar, özellikle kırıklık veya ateş ile birlikte görülen nedeni olmayan kas ağrısı, hassasiyeti veya güçsüzlüğünü acilen bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir. Bu durumda periyodik kreatin fosfokinaz ölçümleri düşünülmelidir. Belirgin olarak artmış CPK değerleri gözlendiğinde veya miyopati teşhisi konduğunda veya miyopatiden şüphelenildiğinde CADUET tedavisine son verilmelidir.

Statin tedavisi sırasında siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir, ritonavir-sakinavir kombinasyonu veya lopinavir-ritonavir kombinasyonu, tipranavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonaviri içeren HIV proteaz inhibitörü kombinasyonları, niasin, kolşisin veya azol antifungalleri birlikte uygulandığında miyopati riski artar. CADUET’i Fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, ritonavir-sakinavir kombinasyonu, lopinavir- ritonavir kombinasyonu, tipranavir darunavir ile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonavir, azol antifungaller, veya niasinin lipid düşürücü dozları ile kombine olarak kullanmayı düşünen hekimler; potansiyel yarar ve riskleri dikkatle değerlendirmeli ve özellikle tedavinin ilk aylarında ve herhangi bir ilacın artan doz titrasyonunda olmak üzere hastalan kas ağrısı, hassasiyeti veya güçsüzlüğünün herhangi bir belirti veya semptomu açısından izlemelidir. Yukarıda belirtilmiş ilaçlarla birlikte kullanıldığında atorvastatinin daha düşük başlangıç ve idame dozları düşünülmelidir. Bu durumlarda periyodik CPK ölçümleri düşünülebilir; fakat bu izlemenin şiddetli miyopati oluşumunu önleyeceğinin garantisi yoktur.

Tedavi öncesi

CADUET, rabdomiyoliz için zemin hazırlayan faktörleri bulunan hastalara reçetelenirken dikkatli olunmalıdır. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisine başlanmadan CPK değeri ■ ölçülmelidir: - ■

• Yaşlılarda (>,70 yaş)

• Böbrek bozukluğu

• Hipotiroidizm

• Bireysel veya ailesel kalıtsal kas bozukluğu hikayesi

• Bir fibrat veya statin ile geçmiş kas toksisitesi hikayesi

• Alkol bağımlılığı

Bu durumlarda, tedavi riski olası yarara bağlı olarak düşünülmelidir, ve klinik gözlem tavsiye edilir.

Eğer taban CPK değerleri belirgin olarak yüksekse (NÜS’nın 5 katından fazla), tedaviye başlanmamalıdır.

Kreatin fosfokinaz ölçümü

CPK, yorucu egzersiz sonrası veya CPK artışının herhangi bir olası alternatif nedeni

bulunduğunda değer yorumlamada güçlük yaratacağından ölçülmemelidir. Eğer taban CPK

değerleri belirgin olarak artmışsa (NÜS’nın 5 katından fazla), sonuçlan teyİd etmek için 5 ila 7 gün içinde değerler sistematik olarak yeniden ölçülmelidir. Eğer taban CPK değerlerinin NÜS’nın 5 katından yüksek olduğu doğrulanırsa tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi süresince

• Hastalardan, açıklanamayan kas ağrısı, kas krampı veya güçsüzlüğü -özellikle malazi ve ateş İle seyrederse- acilen bildirmeleri istenmelidir.

* Bu semptomlar hasta tedaviye devam ederken oluşursa CPK seviyeleri ölçülmelidir. Eğer bu değerler belirgin olarak yüksekse (NÜS’nın 5 katından fazla) tedavi durdurulmalıdır.

• CPK değerleri <5 x NÜS’na yükselmiş olsa bile, eğer kas semptomları şiddetli ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyorsa, tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

* Eğer semptomlar geçerse ve CPK değerleri normale dönerse, yakın takip ile CADUET tedavisine yeniden başlanabilir.

Hastalar için bilgi:

CADUET’in atorvastatin bileşeninin ait olduğu HMG-CoA redüktaz inhibitor sınıfı ilaçlarla görülen miyopati riski nedeniyle, hastalara, tammianamayan kas ağrısı, hassasiyeti ya da zayıflığı şikayetlerini, özellikle de kırıklık ya da ateş ile birlikte seyrediyorsa, derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Karaciğere etkileri:

Aynı sınıfa dahil diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben serum transaminazlarında orta derecede yükselmeler (normal üst limitinin (NÜS) 3 katından daha fazla) rapor edilmiştir. Hem pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20, 40 ve 80 mg dozları ile yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmiştir.

Atorvastatin alan hastaların %0.7’sinde serum transaminazlarında iki veya daha fazla kez sürekli yükselme (normal üst limitin 3 katından fazla olmak üzere) gözlenmiştir. Bu anormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla % 0.2, % 0.2, % 0.6 ve %

2.3 olmuştur. Klinik çalışmalarda CADUET’in atorvastatin bileşenini alan hastalarda şunlar gözlenmiştir: Bir hastada sarılık görülmüştür. Diğer hastalardaki karaciğer fonksiyon testlerindeki artışlar sarılıkla ya da diğer klinik semptom ye bulgularla ilişkili olmamıştır. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavi kesildiğinde transaminaz seviyeleri tedavi öncesi değerlere veya yaklaşık değerlere sekelsiz olarak dönmüştür.

Tedavinin başlatılmasından önce, başlatılmasından ve doz ayarlamalarından 12 hafta sonra ve periyodik olarak (örn. yılda 2 kez) karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Karaciğer hasarını düşündüren belirti ya da semptom gelişen hastalara karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Karaciğer enzim değişiklikleri genellikle atorvastatin tedavisinin ilk 3 ayında ortaya çıkar. Artan transaminaz seviyeleri olan hastalar anormallik(ler) düzelene kadar takip edilmelidir. ALT veya AST’de normal üst sınırın 3 katından fazla bir artışın sürmesi halinde doz azaltılması veya ilacın kesilmesi önerilir.

Atorvastatin önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan sürekli transaminaz yükselmesi olanlarda atorvastatin kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3).

Anjina ve/veya miyokard enfarktüsünde artma

Nadiren, özellikle ileri derecede obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda, kalsiyum kanal blokör tedavisine başlandığında ya da doz artırımı sırasında, anjina veya akut miyokard enfarktüsü sıklığı, süresi ve/veya şiddetinde belgelenmiş artmalar kaydedilmiştir. Bu etkinin mekanizması henüz açıklanamamıştır.

Hipotansiyon

Amlodipinin vazodİlatör etkisi yavaş yavaş başlar. Bu sebeple amlodipinin oral kullanımından sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir, amlodipin, özellikle ciddi aort stenozu bulunan hastalarda diğer periferik vazodilatörler gibi dikkatli kullanılmalıdır.

Beta blokörlerin kesilmesi

Amlodipin bir beta blokör değildir. Bu sebeple beta blokörlerin kullanımının birden kesilmesi durumunda ortaya çıkabilecek tehlikelere karşı herhangi bir koruma sağlamaz. Böyle bir kesilme durumunda beta blokör dozu tedricen azaltılmalıdır.

Endokrin etkileri:

HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezini etkiler ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal steroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazma kortizol düzeyini azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığını göstermiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerinde çalışılmamıştır. Eğer varsa, premenopozal kadınlarda pitüiter-gonadal eksen üzerindeki etkiler bilinmemektedir. HMG-KoA redüktaz inhibitörü, ketokonazol, spironolakton ve simetidin gibi endojen steroid hormonların seviyelerini veya aktivitesini düşürebilecek ilaçlarla dikkatli kullanılmalıdır.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi LİPİTOR ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda, LİPİTOR ile diyabet-sıklığında artış bildirilmiştir. Bununla birlikte, HMG-KoA, redüktaz inhibitörlerinin majör kardiyovasküler olay sıklığım azaltarak sağladıkları fayda göz önüne alındığında, toplamda yarar zarar dengesi belirgin olarak olumlu görünmektedir.

Kalp yetersizliği olan hastalarda kullanım

Plasebo kontrollü, uzun dönemli bir çalışma olan PRA1SE-2 çalışmasında, NYHA III ve IV kalp yetmezliği hastalarında, amlodipin kullanımının, plaseboya kıyasla, kalp yetmezliğinde kötüleşme insidansını anlamlı olarak artırmadığı, ancak pulmoner ödemde artışla ilişkili olabileceği bildirilmiştir.

Bkz. bölüm 5.1

Yakın Zamanlı İnme veya Geçici İskemik Atak

Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada yapılan bir klinik çalışmanın post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajik inme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33, %1,4 plaseboya karşı 55, %2.3 atorvastatin). Ölümcül hemorajik inme insidansı tedavi grupları arasında benzer bulunmuştur (sırasıyla atorvastatin ve plasebo grupları için 17 vs. 18). Ölümcül olmayan hemorajik inme insidansı plasebo (16, %0.7) ile karşılaştırıldığında atorvastatin (38, %1.6) grubunda anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Çalışma başlangıcındaki hemorajik ve laküner inmeyi de içeren bazı özellikler, atorvastatin grubundaki daha yüksek hemorajik inme insidansı ile ilişkilendirilmiştir.

İnterstisyel akciğer hastalığı

Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavi ile çok seyrek interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. bölüm 4.8). Belirtiler dispne, non-prodüktif öksürük ve genel sağlık durumunda kötüleşmeyi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) içerebilir. Eğer bir hastada interstisyel akciğer hastalığı geliştiğinden şüphelenilirse, statin tedavisi kesilmelidir.

Eş zamanlı ilaçlar

CADUET’in dantrolen (infıizyon), gemfibrozil ve diğer fibratlar ile kombinasyonu önerilmemektedir.

Statin grubundaki diğer ilaçlarla olduğu gibi CADUET; siklosporin gibi immunosupresanlar; eritromisin ve klaritromisin gibi makrolid antibiyotikleri; itrakonazol ve ketokonazol gibi azol antifungalleri; nefazodon; niasinin lipid dönüştürücü dozları; gemfibrozil; diğer fibrik asit türevleri veya HIV-proteaz inhibitörleri gibi atorvastatiııin plazma konsantrasyonlarını artırabilecek belli ilaçlarla birlikte uygulandığında rabdomiyoliz ve miyopati riski artar (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermediği kabul edilir.

Sağlıklı gönüllülerde 10 mg amlodipin ve 80 mg atorvastatinle yürütülen ilaç etkileşim çalışmasının verileri, ilaçlar birlikte kullanıldığında amlodipinin farmakokinetiğinin değişmediğini ortaya koymaktadır. Amlodipinin atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi, Cmaks.: %91 (%90 GA: %80-103) üzerinde herhangi bir fark göstermezken, atorvastatinin EAA’sı amlodipin varlığında %18 (%90 GA: %109-127) oranında artmıştır.

Aşağıda açıklandığı gibi, amlodipin ve atorvastatin bileşenleri üzerinde ayrı ayrı çalışmalar yapıldığı halde, CADUET ve diğer ilaçlarla ilaç etkileşimi ile ilgili herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Amlodipin ile yapılan çalışmalarda:

Tiazid diüretikleri, alfa blokörler, beta blokörler, anjiotensin dönüştürücü (converting) enzim inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dil altı nitrogliserin, digoksin, varfarin, nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar, antibiyotikler ve oral hipoglisemik ilaçlarla birlikte güvenli bir şekilde kullanılmıştır. Bunlar amlodipinin antihipertansif etkisini arttırdığından dikkatli kullanılmalıdır.

CYP3A4 inhibitörleri:-Yaşh (69 İla 87 yaş arasında) hipertansif hastalara 5 mg amlodipinin günlük 180 mg dozda diltiazemle birlikte uygulanması, amlodipinin sistemik maruziyetinde % 57’lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde (18 ila 43 yaş arası) eritromisin ile birlikte kullanım; amlodipinin sistemik maruziyetini belirgin olarak değiştirmemiştir (EAA’da %22 artış). Bu klinik bulguların klinik anlamlılığı belirsiz olsa da, yaşlılarda farmakokinetik değişiklikler daha belirgin olabilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir), amlodipin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden daha fazla yükseltebilir. Amlodipin, CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde oral tek doz 10 mg amlodipin ile 240 mL greyfurt suyunun birlikte uygulaması; amlodipinin farmakokinetiğinde belirgin bir etki yaratmamıştır. Çalışma; amlodipinin metabolizmasından sorumlu olan primer enzim olan CYP3A4’ün genetik polimorfızminin etkisinin değerlendirilmesine olanak sağlamamıştır. Bu nedenle, amlodipinin ve diğer dihidropiridin grubu kalsiyum antagonistlerinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı; bazı hastalarda kan basıncını düşürücü etkide artış ile sonuçlanabilecek biyoyararlanım artışına sebep olabileceğinden önerilmemektedir.

İnsan plazmasındaki in vitro veriler, amlodipinin test edilen ilaçların (digoksin, fenitoin, varfarin ve indometasin) proteine bağlanmaları üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını ortaya koymaktadır.

Tavsiye edilmeyen kombinasyon

Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda i.v. yolla verapamil ve dantrolen uygulandığında buna bağlı olarak fatal ventriküler fibrilasyon vakaları gözlenmiştir. Buradan yola çıkarak, amlodipin ve dantrolen kombinasyonundan kaçınılması önerilir.

Önlem gerektiren kombinasyonlar

Baklofen: Antihipertansif etkide artış olacağından arteriyal basıncın izlenmesi ve gerekli olduğunda antihipertansif ilacın dozunun ayarlanması gerekebilir.

CYP3A4 indüklcyicileri (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon gibi antikonvülzan ajanlar, rifampin): Bu indükleyiciler yoluyla karaciğer metabolizmasında artış olması nedeniyle, kalsiyum kanalı blokörlerinin plazma düzeylerinde azalma riski vardır. Klinik gözlem yapılmalıdır. Bu indükleyicilerle tedavi sırasında amlodipin dozu ayarlanmalı ve daha sonra gerekli olursa, amlodipin tedavisi sonlandırılmalıdır.

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar

Ürolojide alfa-1 blokörler (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): Hipotansif etkide artış gözlenebilir. Şiddetli ortostatik hipotansiyon riski bulunmaktadır.

Amifostin: Eklenmesi ile birlikte hipotansif etkide artış gözlenebilir.

İmipramin grubu antidepresanlar, nöroleptikler: Antihipertansif etkide ve ortostatik hipotansiyon riskinde artış (aditif etki) gözlenebilir.

Kalp yetmezliğinde kullanılan beta-blokörler (bisoprolol, karvedilol, metoprolol):

Latent veya kontrol edilemeyen kalp yetmezliği olan hastalarda hipotansiyon veya kalp yetmezliği riski (beta blokörlerin negatif inotropik etkilerine eklenebilen, İlaca bağlı olarak değişkenlik gösteren, dihidropiridinlerin negatif inotropik etkisi). Aşırı hemodinamik etki durumunda beta blokörlerin bulunması refleks sempatik reaksiyonları minimize edebilir.

Kortikosteroid, tetrakozaktid: Antihipertansif etkide azalma (kortİkosteroidlerin su ve sodyum retansiyonu etkisi) olabilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar: Amlodipinin başka bir antihipertansif ilaçla (beta-blokör, anjiyotensin II reseptör blokörü, diüretik, ADE inhibitörü) eş zamanlı kullanılması, amlodipinin hipotansif etkisini arttırabilir. Nitratlar veya diğer vazodilatörlerle tedavi dikkatli şekilde değerlendirilmelidir.

Sildenafil: Esansiyel hipertansiyonu olan olgularda 100 mg’lik tek doz sildenafil, amlodipinin farmakokinetik parametreleri üzerinde herhangi bir etki yaratmamıştır. Amlodipin ve sildenafil birlikte kutlanıldığmda, her ilaç bağımsız olarak kendi kan basıncı düşürücü etkisini göstermiştir.

Etkileşim çalışmalarında ayrıca simetidin, atorvastatin ve alüminyum/magnezyum tuzlarının, amlodipinin farmakokinetik özelliklerini etkilemediği gösterilmiştir.

Aşağıda listelenmiş çalışmalarda, çalışma boyunca birlikte kullanıldıklarında amlodipin veya diğer ilaçların farmakokinetiklerinde belirgin bir değişiklik olmadığı gözlenmiştir.

Özel çalışmalar; Amlodipinin diğer ilaçlar üzerine etkisi

Atorvastatin: Tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodipin ile beraber 80 mg atorvastatin uygulaması, atorvastatinin kararlı durum farmakokinetik parametrelerinde anlamlt bir değişiklik ile sonuçlanmamıştır.

Digoksin: Amlodipin ile digoksinin birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde serum digoksin seviyelerini ya da digoksinin renal klerensini değiştirmemiştir.

Etanol (alkol): 10 mg’lık tek ve çoklu amlodipin dozları, etanolün farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etki göstermemiştir.

Varfarin: Amlodipin ile varfarinin birlikte uygulanması, varfarin protrombin zamanını değiştirmemiştir.

Siklosporin: Siklosporin ile yapılan farmakokinetik çalışmalar, amlodipinin, siklosporinin farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmediğini göstermiştir.

İlaç/laboratuvar test etkileşimleri: Bilinen bir etkileşim yoktur.

Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda:

HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fibrik asit türevleri, niasinin lipit modifıye edici dozları veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin, eritromisin ve azol antifungalleri) birlikte uygulanması miyopati riskini arttırmaktadır (bkz. bölüm 4.4 iskelet kasına etkileri).

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CADUET'in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisini belirlemek için çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, CADUET'in amlodipin bileşeninin farmakodinamik özellikleri temelinde, araç ve makine kullanımı sırasında baş dönmesi oluşabileceği dikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.8),