5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri + diiiretikler ATC kodu: C09DA

Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi’nin en önemli vazoaktif hormonudur ve hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler bozuklukların fızyopatolojisinde önemli bir rol oynar. Aynızamanda organ hipertrofısi ve uç organ hasarının patogenezinde de önemli bir rolü vardır.Anjiyotensin Il’nin vazokonstriksiyon, aldosteron salmımının uyarılması, tuz ve su dengesinindüzenlenmesi ve hücre büyümesinin uyarılması gibi temel fizyolojik etkileri tip I reseptörü (ATı)aracılığıyla olur.

Kandesartan sileksetil, gastro-intestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla, aktif formu olan kandesartana dönüşen bir ön ilaçtır. Kandesartan, ATı reseptörlerine selektif olarak sıkıbağlanan ve yavaş ayrılan, bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Agonist aktivitesi yoktur.

Kandesartan, ADE (-anjiyotensin dönüştürücü enzim) ya da ADE inhibitörlerinin kullanılması ile ilişkili olan diğer enzim sistemlerini etkilemez. Kininlerin parçalanması veya P maddesi gibi diğermaddelerin metabolizmaları üzerinde etkisi olmadığından öksürüğe neden olması beklenmez. ADEinhibitörleri ile kandesartan sileksetil’in karşılaştırıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, öksürük,kandesartan sileksetil alan hastalarda daha az görülmüştür. Kandesartan, diğer hormon reseptörlerineveya kardiyovasküler regülasyonda önemli olduğu bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya blokeetmez. Anjiyotensin II (ATı) reseptörleri antagonizması, plazma renin düzeylerinde, anjiyotensin Ive anjiyotensin II düzeylerinde doza bağlı artışlar ve plazma aldosteron konsantrasyonunda dadüşüşe sebep olur.

Hafif ve orta derecede hipertansiyonu olan 4937 yaşlı hastada (70-89 yaş, % 21 ’i 80 yaş veya üzeri), günde tek doz 8-16 mg (ortalama 12 mg) kandesartan’m kardiyovasküler morbidite vemortalite üzerine etkileri, randomize bir klinik çalışma (SCOPE-Study on Cognition and Prognosisin the Elderly) ile değerlendirilmiş ve ortalama 3.7 yıl boyunca takip edilmiştir. Kandesartan veplasebo gruplarına gerektiğinde başka bir antihipertansif tedavi eklenmiştir. Kan basıncı,kandesartan grubunda 166/90 mm Hg’dan 145/80 mmHg’ya, kontrol grubunda ise 167/90 mmHg’dan 149/82 mm Hg’ya düşürülmüştür. Primer sonlanım noktası olan majör kardiyovaskülerolaylarda (kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan inme ve ölümcül olmayan miyokardenfarktüsü) istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir. Kontrol grubunda 1000 hasta yılında30 olay görülürken kandesartan grubunda 26.7 olay görülmüştür (rölatif risk 0.89, %95 güvenlikaralığı 0.75-1.06, p=0.19).

Hidroklorotiyazid, sodyumun distal böbrek tübüllerinde geri emilimini inhibe eder ve sodyum, klor ve suyun daha çok atılmasına sebep olur. Potasyum ve magnezyumun böbreklerden atılımı dozabağlı olarak artar, kalsiyum ise çok daha yüksek oranda geri emilir. Hidroklorotiyazid plazma veekstra sellüler sıvı hacmini azaltır, kalp debisi ve kan basıncını düşürür. Uzun süreli tedavide,azalmış periferik direnç kan basıncının düşmesine yardımcı olur.

Geniş ölçüde klinik çalışmalar, hidroklorotiyazid’in uzun süre kullanımının kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini azalttığını göstermiştir.

Kandesartan ve hidroklorotiyazid birlikte kullanıldığında aditif antihipertansif etki gösterirler.

Hipertansif hastalarda, CANDECARD PLUS, kalp hızında refleks artışa neden olmadan arteriyel kan basıncında etkili ve uzun süreli düşüş sağlar. ilk doza bağlı ağır hipotansiyon ya da tedavininkesilmesinden sonra rebound etki görülmesi ile ilgili bulgular yoktur. Tek doz kullanımı takiben,antihipertansif etki genellikle 2 saat içinde başlar. Sürekli tedavi ile kan basıncındaki düşüşün büyükbir kısmı 4 hafta içinde elde edilir ve uzun süreli tedavi ile kan basıncındaki bu düzey sürdürülür.CANDECARD PLUS’ın günde tek doz kullanımı, kan basıncında 24 saat boyunca etkili ve düzgünbir azalmaya neden olur, doz aralıklarında vadi ve tepe etkileri arasındaki fark çok azdır.Randomize, çift kör bir çalışmada günde tek doz CANDECARD PLUS, anjiyotensin II reseptörantagonisti ve hidroklorotiyazid içeren diğer kombinasyonlara göre kan basıncında 24 saat boyuncaönemli ölçüde daha etkili ve düzenli olması ile birlikte daha fazla hastanın kontrol altına alınmasınısağlar. Randomize çift kör çalışmalarda kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile tedavi sırasındayan etki olarak özellikle öksürüğün görülme sıklığı, ADE inhibitörleri ve hidroklorotiyazidkombinasyonları ile tedaviye göre daha azdır.

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarının 275 hastanın plasebo ve 1524 hastanın 32 mg/12.5 mg ve 32 mg/25 mg grubu olarak randomize edildiği randomize, çift-kör, plasebokontrollü iki klinik çalışmada kan basınçlarındaki düşme sırasıyla 22/15 mmHg ve 21/14 mmHgolmuştur ve kombinasyonu oluşturan her bir bileşene göre belirgin olarak daha etkili bulunmuştur.

Günde tek doz 32 mg kandesartan sileksetil ile kan basınçlarının optimum olarak kontrol altına alınamayan 1975 hastanın randomize edildiği, randomize, çift-kör, paralel gruplu bir klinikçalışmada, tedaviye 12.5 mg veya 25 mg hidroklorotiyazid eklenmesi kan basıncında ek düşmelerinelde edilmesi ile sonuçlanmıştır. 32mg/25 mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidkombinasyonu, 32mg/12.5mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonundan belirginolarak daha etkili bulunmuştur. Ortalama kan basıncı düşmesi 32 mg/25 mg kandesartansileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile 13/9 mmHg, 32 mg/12.5 mg kandesartansileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile 16/10 mmHg olarak bulunmuştur.

Kandesartan/hidroklorotiyazid yaş ve cinsiyete bağlı olmaksızın bütün hastalarda aynı etkiyi gösterir.

Bugün için, kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonunun, renal hastalık/nefropati, azalmış sol ventriküler fonksiyon /konjestif kalp yetmezliği ve miyokard infarktüsü sonrasındakullanımına ilişkin veri yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid’in birlikte uygulanmasının kombinasyonu oluşturan tıbbi ürün bileşenlerinin her ikisinin de farmakokinetiği üzerine klinik olarak belirgin etkisi yoktur.

Emilim:

Kandesartan sileksetil:

Oral uygulandıktan sonra, kandesartan sileksetil ilacın aktif formu olan kandesartan’a dönüşür.

Oral kandesartan sileksetil solüsyonunun alınmasından sonra kandesartanın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 40’tır. Aynı oral solüsyon ile karşılaştırılan tablet formunun bağıl biyoyararlanımıyaklaşık %34’dür. Tablet alınmasından sonra ortalama doruk serum konsantrasyonuna (C_max) 3-4saat’te ulaşılır. Kandesartanın serum konsantrasyonu, ilacın dozu terapötik doz aralığındaartırıldığında, doğrusal olarak artar. Kandesartanın farmakokinetik özelliklerinde cinsiyete bağlıfarklılıklar gözlenmemiştir. Kandesartanın serum konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan(EAA), gıda atımından belirgin olarak etkilenmez.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid alındıktan sonra gastrointestinal yoldan %70’lik bir mutlak biyoyararlanım ile hızla emilir. Yiyecek ile birlikte alındığında emilim hızı %15 artar. Kardiyak yetmezliği ve belirginÖdemi olan hastalarda biyoyararlanım azalabilir.

Dağılım:

Kandesartan sileksetil:

Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (%99’dan daha fazla). Kandesartanın plazma dağılım hacmi 0.1 L/kg’dır.

Hidrokloroti yazid:

Hidroklorotiyazid plazma proteinlerine %60 oranında bağlanır. Plazma dağılım hacmi yaklaşık 0.8 L/kg’dır.

Bivotransformasvon:

Mevcut etkileşim çalışmaları, kandesartanın CYP2C9 ve CYP3A4 üzerine bir etkisinin olmadığını göstermiştir. İn vitro verilere göre, metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP1A2,CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4’e bağlı olan tıbbi ürünler ilekandesartanın in vivo etkileşimi beklenmez. Kandesartanın yanlanma süresi (tı/2) yaklaşık 9 saattir.Tekrarlanan dozlardan sonra birikme özelliği göstermez. Kandesartan sileksetil, hidroklorotiyazid ilebirlikte kullanıldığında kandesartanın yarılanma ömrü değişmez (yaklaşık 9 saat). Kombinepreparatın tekrarlanan dozlarından sonra, kandesartan, monoterapiye kıyasla daha fazla birikmeözelliği göstermez.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid metabolize olmaz ve hiç değişmeden tamamen glomerüler fıltrasyon ve aktif tübüler sekresyonla atılır. Hidroklorotiyazid’in yarılanma süresi (tı_/2) yaklaşık 8 saattir. Oral dozunyaklaşık % 70 kadarı 48 saat içinde idrara geçer. Kandesartan ile birlikte kullanıldığında,hidroklorotiyazid’in yarılanma süresi değişmez (yaklaşık 8 saat). Kombine preparatın tekrarlanandozlarından sonra, hidroklorotiyazid, monoterapiye kıyasla daha fazla birikme özelliği göstermez.

Eliminasvon:

Kandesartan sileksetil:

Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla değişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten (CYP2C9 ile) sonra atılır.

Kandesartanın toplam plazma klerensi yaklaşık 0.37 ml/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık 0.19 ml/dak/kg’dır. Kandesartanın renal eliminasyonu, hem glomerüler Fıltrasyon hem de aktif tübülersekresyon iledir. ¹⁴C-işaretli kandesartan sileksetilin oral uygulanmasından sonra idrarla dozunyaklaşık %26’sı kandesartan ve %7’si inaktıf metabolit olarak, feçesle yaklaşık %56’sı kandesartanve % 10’u inaktif metabolit olarak atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Kandesartan sileksetil:

Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartanın C_max ve EAA değerleri gençlerle karşılaştırıldığında %50 -%80 oranında yüksek bulunmuştur. Buna rağmen, kandesartan kullanıldıktan sonra yaşlılarda ve gençlerde kan basıncı üzerine olan etki ve istenmeyen etkiler benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan’m C,nax ve EAA değerlerinde tekrarlanan dozlar sırasında sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 70 artış gözlenmiştir, fakat böbrekfonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında t m değerlerinde bir değişiklik olmamıştır. Ağırböbrek yetmezliği olan hastalarda benzer değişiklikler sırasıyla yaklaşık % 50 ve %110 dur.Kandesartan’ın yarılanma süresi ağır böbrek yetmezliği olanlarda yaklaşık iki kata çıkmaktadır.Hemodiyalizde olan hastaların farmakokinetiği, ağır böbrek yetmezliği olanlar ile benzerdir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastaları içeren iki adet klinik çalışmanın birinde kandesartana ait ortalama EAA değerindeki artış yaklaşık % 20, diğerinde de % 80’ dir (Bkz.Bölüm4.2). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir deneyim yoktur.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kandesartan’ın EAA değerinde yaklaşık %23 artış olmuştur.

Hidroklorotivazid :

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazid’in terminal yarılanma süresinde artış vardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olarak uygun dozlarda verildiğinde anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Preklinik emniyet çalışmalarında yüksek dozda verilen kandesartan’ın fareler,sıçanlar, köpekler ve maymunlarda böbrek ve kırmızı kan hücresi parametrelerinde etki yaptığıgözlenmiştir. Kandesartan, kırmızı kan hücresi değerlerinde (eritrosit, hemoglobin, hematokrit)azalmaya neden olmuştur. Kandesartan sileksetil ile yapılan hayvan çalışmaları böbrekte geç fötal veneonatal hasar olduğunu göstermektedir. Mekanizmanın renin-anjiyotensin-aldosteron sistemiüzerinde farmakolojik etkil aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Kandesartan’ın, renal perfiizyonunbozulmasına yol açan hipotansif etkisine sekonder olarak böbrek üzerinde etkileri (interstisyel nefrit,tübüler disfonksiyon, bazofilik tübül, plazma üre ve kreatinin düzeylerinde artış gibi) ortayaçıkabilir. Hidroklorotiyazid’in ilavesi kandesartan’ın nefrotoksisitesini artırır. Ayrıca, kandesartanjukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi gelişmesine neden olmuştur. Bu değişikliklerekandesartan’ın farmakolojik etkisinin neden olduğu düşünülmektedir.

Gebeliğin geç döneminde fetotoksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda, farelerde veya tavşanlarda hidroklorotiyazid’in ilavesinin fetüsün gelişim çalışmalarının neticesine önemli bir etkisi yoktur(Bkz. 4,6 Gebelik ve laktasyon).

Hem kandesartan hem de hidroklorotiyazid yüksek konsantrasyonlarda/dozlarda genotoksik aktivite göstermektedir. İn vitro ve in vivo genotoksisite testinden elde edilen sonuçlar, kandesartan vehidroklorotiyazidin klinik kullanım şartları altında, herhangi bir mutajenik veya klastogenikaktivitesi olmadığını göstermektedir.

Karsinojenesiteye ilişkin bir kanıt yoktur.